從2020年11月常衛(wèi)清獲批以來，對(duì)于癌癥早篩第一證的討論就沒有停止過。包括在動(dòng)脈網(wǎng)公眾號(hào)有關(guān)常衛(wèi)清報(bào)道的留言區(qū)中，也時(shí)常有讀者詢問，常衛(wèi)清與此前獲批的其他結(jié)直腸癌診斷類產(chǎn)品究竟有何不同？

雖然諾輝健康已經(jīng)多次在公開報(bào)道中解釋了批文上適用范圍的不同，但是這畢竟只是諾輝健康的一面之詞。能夠?yàn)樗幈O(jiān)局批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品，做公信力背書的，恐怕也就只有國(guó)家監(jiān)管部門。

2021年3月5日，中國(guó)器審微信公眾號(hào)發(fā)表了名為《結(jié)直腸癌篩查產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀及臨床評(píng)價(jià)要求》的文章。文中特別針對(duì)FIT－DNA檢測(cè)技術(shù)，也就是常衛(wèi)清所屬的產(chǎn)品類別，進(jìn)行了相關(guān)分析，并結(jié)合臨床需求，總結(jié)了結(jié)直腸癌篩查產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)要求。

此次CMDE終于在公開渠道正式發(fā)文，常衛(wèi)清的“癌癥早篩第一證”想必不會(huì)再有爭(zhēng)議。但是圍繞著常衛(wèi)清的相關(guān)信息，CMDE又在文中披露了有關(guān)早篩產(chǎn)品審批的更多細(xì)節(jié)。因此我們此次撰文拆解CMDE的這篇文章，希望可以對(duì)常衛(wèi)清身后其他早篩產(chǎn)品的申報(bào)有所幫助。

（文中有部分內(nèi)容為對(duì)該文的直接引用，均以“斜體”表示。）

CMDE官方發(fā)文，常衛(wèi)清獨(dú)一性再無爭(zhēng)議

可能有些讀者對(duì)于CMDE不是特別了解，所以在此先做一下簡(jiǎn)要介紹。

CMDE，全稱國(guó)家藥品監(jiān)督管理局器械技術(shù)審評(píng)中心，是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局下設(shè)的直屬機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)與醫(yī)療器械相關(guān)的技術(shù)審評(píng)、檢查、規(guī)范制定等多項(xiàng)工作。其中在此處尤其需要強(qiáng)調(diào)的是，CMDE的職責(zé)之一，正是“申請(qǐng)注冊(cè)的國(guó)產(chǎn)第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品的受理和技術(shù)審評(píng)工作”。也就是說，常衛(wèi)清的申報(bào)審批過程中，關(guān)鍵性的技術(shù)審評(píng)工作，就是由CMDE完成，并且相關(guān)產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)報(bào)告也已經(jīng)在CMDE網(wǎng)站上公開。

本次發(fā)文的“中國(guó)器審”微信公眾號(hào)，其賬號(hào)主體正是CMDE官方賬號(hào)。

CMDE為什么發(fā)文？按照文中的說法，主要是因?yàn)槌Ｐl(wèi)清的獲批上市引起了醫(yī)療器械行業(yè)的廣泛關(guān)注，“一方面是由于‘篩查’產(chǎn)品廣泛的受眾將帶來高額的市場(chǎng)價(jià)值，另一方面，更多的原因在于臨床對(duì)于癌癥‘早篩早診’的強(qiáng)烈需求”。

因此在CMDE發(fā)布的內(nèi)容中，除了對(duì)于結(jié)直腸癌早篩環(huán)境的客觀描述，還特別分析了FIT－DNA檢測(cè)技術(shù)在結(jié)直腸癌篩查中的風(fēng)險(xiǎn)和收益，并結(jié)合獲批的產(chǎn)品，總結(jié)了結(jié)直腸癌篩查產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)要求。

那么CMDE是如何描述常衛(wèi)清的？

首先，文中直接說明了“此前批準(zhǔn)的相關(guān)產(chǎn)品均未按照上述要求進(jìn)行前瞻性的臨床試驗(yàn)”，“不足以支持其用作疾病早期篩查方法”；并在全文的結(jié)論部分非常明確的指出常衛(wèi)清是“同類產(chǎn)品首個(gè)批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新產(chǎn)品”。常衛(wèi)清的唯一性得到了監(jiān)管部門非常明確的支持。

CMDE在文中大篇幅的介紹了常衛(wèi)清前瞻性大規(guī)模臨床試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)，并明確說明了常衛(wèi)清的臨床意義在于“將高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)一步分層，從而改善高風(fēng)險(xiǎn)人群的結(jié)腸鏡依從性，促進(jìn)其獲得及時(shí)的診斷和治療，避免因腸鏡依從性差而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。同時(shí)也使有限的結(jié)腸鏡資源得到更好的分配”。

這一段話可以簡(jiǎn)單的概括為，常衛(wèi)清并不是要替代腸鏡，而是最大化利用有限的腸鏡資源。

說得更透徹一點(diǎn)，腸鏡仍然是結(jié)直腸癌篩查的金標(biāo)準(zhǔn)，即使常衛(wèi)清的臨床數(shù)據(jù)十分亮眼，卻仍無法在臨床上取代腸鏡。但是“我國(guó)結(jié)腸鏡資源匱乏且分布不均，尚不能滿足大規(guī)模人群篩查的需要”，再考慮到腸鏡檢查的復(fù)雜性和不適感，大量高風(fēng)險(xiǎn)人群無法，或不愿意接受腸鏡檢查。

此時(shí)常衛(wèi)清就可以作為腸鏡檢查前的第一道關(guān)口。由于極高的陰性預(yù)測(cè)值（99．6％），大量常衛(wèi)清檢測(cè)陰性的人群可以不過多占用有限的腸鏡資源，僅在有必要的情況下接受腸鏡檢查。“與不進(jìn)行精篩過程相比，高風(fēng)險(xiǎn)人群濃縮了4．8倍，提高了結(jié)腸鏡檢查效率，并有助于改善高風(fēng)險(xiǎn)人群的腸鏡依從性”。

官方透露早篩臨床評(píng)價(jià)，聚焦三大指標(biāo)

除了為常衛(wèi)清站臺(tái)，CMDE此文中還以常衛(wèi)清和此前獲批的其他產(chǎn)品為例，闡述了結(jié)直腸癌早篩產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。具體內(nèi)容還請(qǐng)參考原文中的相關(guān)描述，但是我們?cè)趯�CMDE文中提到的幾個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)上的關(guān)鍵點(diǎn)提煉，并總結(jié)如下。

1．前瞻性入組；

2．入組人群應(yīng)當(dāng)針對(duì)預(yù)期的篩查人群；

3．在臨床靈敏度、特異性、陽(yáng)性／陰性預(yù)測(cè)值等評(píng)價(jià)指標(biāo)中，臨床靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值是早篩產(chǎn)品非常關(guān)注的性能指標(biāo)。

具體來說，前瞻性入組和入組人群條件的設(shè)置，都是為了與產(chǎn)品的實(shí)際使用情況一致。畢竟早篩產(chǎn)品的最終目的是為了在疾病進(jìn)展的早期發(fā)現(xiàn)疾病。如果以已經(jīng)確診的患者為基礎(chǔ)進(jìn)行回顧式隊(duì)列的研究，并不能準(zhǔn)確地表明產(chǎn)品在早篩上的有效性。

我們總結(jié)出的第三點(diǎn)，則更明確的表明了CMDE對(duì)于早篩產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)結(jié)果要求。在上圖所示的四個(gè)數(shù)據(jù)維度中，CMDE更關(guān)心靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值。對(duì)應(yīng)到四個(gè)象限中，可以很明顯的發(fā)現(xiàn)，影響靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值的關(guān)鍵性點(diǎn)，在于假陰性，也就是被診斷產(chǎn)品判定為陰性，但實(shí)際金標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性的人群，俗稱“漏檢”人群。

如果假陰性不夠低，在實(shí)際產(chǎn)品使用過程中，大概率發(fā)生的事情就會(huì)是，大量的患者因?yàn)闄z測(cè)中的假陰性而沒有接受金標(biāo)準(zhǔn)的診斷，導(dǎo)致這部分人群雖然使用了早篩產(chǎn)品，但最終還是貽誤了最佳治療時(shí)機(jī)。這與早篩產(chǎn)品的初衷明顯是相悖的。

這也就是為什么參與常衛(wèi)清臨床試驗(yàn)的醫(yī)生經(jīng)常會(huì)在公開場(chǎng)合強(qiáng)調(diào)常衛(wèi)清的陰性預(yù)測(cè)值。并不只是因?yàn)?9．6％的數(shù)字好看，更重要的是，對(duì)于一個(gè)定位于早篩的產(chǎn)品來說，能做到“不漏檢”，才是真正的好產(chǎn)品。

所以基于這幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)的相關(guān)要求，CMDE在文中也解釋了為何此前獲批的產(chǎn)品未能被批準(zhǔn)為早篩產(chǎn)品，對(duì)應(yīng)上文的三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：

1．“均未按照上述要求進(jìn)行前瞻性的臨床試驗(yàn)”；

2．“僅針對(duì)結(jié)直腸癌不同分期患者和非結(jié)直腸癌患者進(jìn)行富集入組”；

3．“無法對(duì)產(chǎn)品陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。同時(shí)產(chǎn)品的靈敏度不能達(dá)到較好的水平”。

反觀常衛(wèi)清，以前瞻性臨床試驗(yàn)的方式入組了4245例（CMDE數(shù)據(jù)）結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群，實(shí)現(xiàn)了對(duì)結(jié)直腸癌95．5％的靈敏度和99．6％的陰性預(yù)測(cè)值。同時(shí)對(duì)進(jìn)展期腺瘤的檢測(cè)靈敏度也達(dá)到了63．5％，可以有效的幫助降低腸癌發(fā)病率，防患于未然。這一系列的數(shù)據(jù)也幫助常衛(wèi)清最終拿下了“癌癥早篩第一證”。

當(dāng)然此處仍需強(qiáng)調(diào)的是，雖然常衛(wèi)清的陰性預(yù)測(cè)值已經(jīng)很高，但還是沒有達(dá)到100％。所以“陰性結(jié)果并不能完全排除疾病風(fēng)險(xiǎn)，鑒于受試者為高風(fēng)險(xiǎn)人群，因此在必要時(shí)仍應(yīng)建議進(jìn)行腸鏡檢查”。

多份指南／共識(shí)承認(rèn)FIT－DNA價(jià)值，常衛(wèi)清臨床開閘

在CMDE的本篇文章中還大量引用了發(fā)表于《中華胃腸外科雜志》上的《中國(guó)結(jié)直腸腫瘤早診篩查策略專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱“共識(shí)”），尤其引用了“共識(shí)”中整理成圖的結(jié)直腸癌篩查防治路徑。

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，常年位居發(fā)病率前三甲。腸癌早篩最大的問題在于在癌癥早期，大多數(shù)患者并沒有明顯的癥狀，因此經(jīng)常到發(fā)現(xiàn)便血才去診治。而此時(shí)的癌癥已經(jīng)發(fā)生了進(jìn)展，需要通過手術(shù)才能處理，并且五年生存率并不樂觀。

作為結(jié)直腸癌篩查的金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)腸鏡在降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率上至關(guān)重要。但是由于對(duì)技術(shù)和設(shè)備要求高，并且檢查時(shí)會(huì)帶來一定的痛苦和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，很多國(guó)家都沒有采用一步法的結(jié)腸鏡檢查，而是通過一些預(yù)先篩查手段首先進(jìn)行患者分層，篩選出結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群，再有針對(duì)性的進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。

考慮到我國(guó)的結(jié)腸鏡普及情況，“共識(shí)”給出的路徑也覆蓋了腸鏡前的篩查過程。并且前瞻性的將FIT－DNA檢測(cè)納入考慮，并將患者分層過程分為初篩和精篩兩個(gè)階段。

從圖上可以明顯看出，問卷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、FIT、FIT－DNA檢測(cè)和腸鏡都能對(duì)人群實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌的初步篩查。而到精篩階段，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較高的人群，現(xiàn)有的解決方案中，就只有常衛(wèi)清對(duì)應(yīng)的FIT－DNA檢測(cè)能夠在腸鏡前實(shí)現(xiàn)較為精準(zhǔn)的人群分層。

FIT－DNA檢測(cè)的重要性，確實(shí)已經(jīng)在結(jié)直腸癌早篩領(lǐng)域形成了廣泛的共識(shí)。在2021年1月發(fā)布的《中國(guó)結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南（2020，北京）》中同樣將“多靶點(diǎn)糞便FIT－DNA”列為了除結(jié)腸鏡、FIT、乙狀結(jié)腸鏡、結(jié)腸CT成像技術(shù)之外的第五種結(jié)直腸癌早篩方法。

在有關(guān)多靶點(diǎn)糞便FIT－DNA的相關(guān)介紹中援引了美國(guó)此前研究的相關(guān)數(shù)據(jù)。每三年一次多靶點(diǎn)FIT－DNA檢測(cè)，獲益可以達(dá)到結(jié)腸鏡篩查策略的84％，與每5年一次軟式乙狀結(jié)腸鏡篩查策略獲益相同�；�于此，“指南”推薦每3年進(jìn)行一次多靶點(diǎn)糞便FIT－DNA檢測(cè)。

借助官方背書和行業(yè)共識(shí)的力量，諾輝健康下一階段的關(guān)鍵性目標(biāo)，將在于優(yōu)先開拓臨床市場(chǎng)。常衛(wèi)清的官方定價(jià)為1996元，作為一款經(jīng)過大規(guī)模臨床試驗(yàn)的早篩產(chǎn)品，這是個(gè)合理的定價(jià)。但是如果從C端用戶的視角上看，接近2000元的價(jià)格也確實(shí)不算便宜。加上此前沒有其他早篩產(chǎn)品為常衛(wèi)清做市場(chǎng)鋪墊，想要讓C端用戶在短時(shí)間內(nèi)接受，并選購(gòu)常衛(wèi)清，可能還比較困難。

因此，諾輝健康的市場(chǎng)推廣選擇了另外一條路線，先從院內(nèi)入手，再逐漸擴(kuò)展到院外。首先醫(yī)生對(duì)于早篩重要性的認(rèn)知是非常明確的，充分的基礎(chǔ)知識(shí)，也讓臨床醫(yī)生可以快速理解常衛(wèi)清對(duì)于結(jié)直腸癌早篩的重要意義。其次，會(huì)前往醫(yī)院進(jìn)行相關(guān)咨詢或檢查的用戶，是廣大用戶中早篩意識(shí)比較前衛(wèi)的群體。這部分群體更容易在聽取醫(yī)生的介紹和建議后，選擇常衛(wèi)清作為腸鏡前的篩查選項(xiàng)。

所以常衛(wèi)清對(duì)于早篩市場(chǎng)的重要意義，不止于首證的獲批。在臨床層面上，早篩產(chǎn)品的臨床標(biāo)準(zhǔn)因?yàn)槭讉�(gè)產(chǎn)品的獲批而更加明確；而在市場(chǎng)層面上，諾輝健康則作為探路者在早篩市場(chǎng)中前行。正如我們此前所說的，早篩市場(chǎng)才剛剛開閘，我們期待的不止是常衛(wèi)清不斷取得更好的成績(jī)，更值得期待的是越來越多的產(chǎn)品進(jìn)入臨床，最終讓早篩成為診療前的常態(tài)。

作者：郝翰