阿爾茨海默病是最常見的失智癥,其特征是大腦中淀粉樣斑塊的堆積。小膠質細胞是大腦的免疫哨兵,不僅負責清除外來入侵者,還通過清除淀粉樣斑塊等有毒廢物來維持大腦的穩(wěn)態(tài)。

杜克-新加坡國立大學醫(yī)學院官網(wǎng)5月21日消息

然而,小膠質細胞在阿爾茨海默病中的作用及其與淀粉樣斑塊積累的關系仍不清楚。現(xiàn)在,來自杜克-新加坡國立大學醫(yī)學院(Duke-NUS Medical School)和莫納什大學(Monash University)的科學家團隊發(fā)現(xiàn)了與淀粉樣斑塊吞噬作用相關的小膠質細胞的基因表達特征,即大腦中β-淀粉樣 (Aβ)蛋白的沉積被吞噬。該研究結果發(fā)表在《自然-通訊》(Nature Communications)雜志上,為旨在解決這種不治之癥的潛在疾病機制的干預提供了一個新的靶點。[1]

研究于2021年5月21日發(fā)表在《Nature Communications》(最新影響因子:12．121)雜志上

為了在單細胞分辨率上研究健康大腦和阿爾茨海默病患者大腦之間的差異,杜克-新加坡國立大學和莫納什大學的科學家團隊開始了一個雄心勃勃的項目,全面研究與阿爾茨海默病進展相關的特定人類腦細胞類型的基因表達變化。該研究于2019年發(fā)表在《自然-神經科學》(Nature Neuroscience)上,該團隊通過這項研究對小膠質細胞進行了研究。[2]

研究于2019年11月25日發(fā)表在《Nature Neuroscience》(最新影響因子:20．071)雜志上

杜克-新加坡國立大學心血管和代謝疾病項目的副教授Enrico Petretto是這項研究的資深合著者,他說:“我們試圖了解在阿爾茨海默病中,積極吞噬淀粉樣斑塊的小膠質細胞和那些沒有吞噬淀粉樣斑塊的小膠質細胞之間的分子機制和差異。”

研究小組使用了一種叫做甲氧基-XO4(methoxy-XO4)的染色劑,這種染色劑專門針對吞噬淀粉樣斑塊的小膠質細胞。他們將這種染色劑用于阿爾茨海默病的臨床前模型,然后檢查染色的小膠質細胞的基因表達。他們研究了小膠質細胞攝取顆粒(如淀粉樣斑塊)能力的基因表達差異,并確定了相關的調節(jié)分子。

莫納什大學生物醫(yī)學發(fā)現(xiàn)研究所的Jose M． Polo教授說:“理解這一機制很重要,因為現(xiàn)在我們有了幾個新的目標,在未來,這些目標可能會開辟一個對抗這種毀滅性疾病的新戰(zhàn)線�！盝ose M． Polo教授也是這項研究的資深合著者。

共聚焦顯微鏡下小膠質細胞(綠色)吞噬淀粉樣斑塊(藍色)

研究表明,對于那些沒有吸收淀粉樣蛋白的小膠質細胞,它們的基因表達模式與老的小膠質細胞最為相似,而老的小膠質細胞被認為是功能失調的,是阿爾茨海默病發(fā)病機制中的主要角色。此外,在小膠質細胞吞噬了與阿爾茨海默病相關的淀粉樣斑塊后,它們形成了一種特有的基因表達模式或特征。這種基因表達的變化部分是由一種叫做Hif1a的基因引起的�；�因表達的改變增加了小膠質細胞吸收淀粉樣蛋白的能力,而減少Hif1a則相反,突出了Hif1a在控制這種小膠質細胞功能中的重要性。Hif1a的這種調節(jié)作用可能也適用于小膠質細胞清除受損突觸的功能。

“這一過程最初可能具有保護作用,” Petretto說,“小膠質細胞有效地修剪了位于斑塊附近的受損突觸�！比欢�,科學家們懷疑,隨著疾病的發(fā)展,這種修剪過程后來便出錯了。

該團隊還使用計算模型預測了參與小膠質細胞攝取蛋白質的分子網(wǎng)絡,并確定了用于藥物開發(fā)研究的潛在靶點。例如,廣泛使用的免疫抑制藥物雷帕霉素(Rapamycin,又名西羅莫司Sirolimus)被發(fā)現(xiàn)可以阻止基因Hif1a觸發(fā)小膠質細胞吞噬淀粉樣斑塊。

“Hif1a和阿爾茨海默病認知能力下降之間的關系尚未被全面揭示,”該論文的共同第一作者、博士生Gabriel Chew說,“未來的工作可以集中在使用基因編輯工具CRISPR來測試操縱Hif1a對癥狀嚴重程度和疾病進展的影響�！�

參考文獻

Source:Duke-NUS Medical School

Scientists discover gene signature responsible for plaque-eating microglia in Alzheimer’s Disease

References:

[1]．Grubman, A．, Choo, X．Y．, Chew, G． et al． Transcriptional signature in microglia associated with Aβ plaque phagocytosis． Nat Commun 12, 3015 (2021)． https://doi．org/10．1038/s41467-021-23111-1

[2]． Grubman, A．, Chew, G．, Ouyang, J．F． et al． A single-cell atlas of entorhinal cortex from individuals with Alzheimer’s disease reveals cell-type-specific gene expression regulation． Nat Neurosci 22, 2087–2097 (2019)． https://doi．org/10．1038/s41593-019-0539-4

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