近日，美國FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)的三名成員——Caleb Alexander、Scott Emerson和Aaron Kesselheim在JAMA的一篇文章中發(fā)表了他們對(duì)Biogen（渤�。┕�司阿爾茨海默病治療藥物Aducanumab的反對(duì)意見。這讓Aducanumab的上市之路又多了一份爭議。

研究于2021年3月30日發(fā)表在《JAMA》（最新影響因子：45．54）雜志上

鑒于近20年來沒有任何一款新藥在阿爾茨海默病治療領(lǐng)域獲得批準(zhǔn)，此次向FDA提交的Aducanumab上市申請(qǐng)能否獲批一直倍受藥企、阿爾茨海默病患者和研究人員等各方關(guān)注。那么Aducanumab究竟為何物？它的上市為何飽受爭議？接下來我們就一起了解一下Aducanumab的前世今生。

先從阿爾茨海默病談起

阿爾茨海默�。ˋD）又稱老年癡呆癥，是一種神經(jīng)退行性疾病，臨床以記憶障礙最為常見，以患者的認(rèn)知、行為、語言等腦功能活動(dòng)的全面衰退為特征，患者進(jìn)入中晚期容易發(fā)生多種并發(fā)癥，患者需要長期全面的照料，給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，全球有數(shù)以千萬計(jì)的人患有阿爾茨海默病，未來幾年這一數(shù)字還將繼續(xù)增長。

阿爾茨海默病能治嗎？

自1906年被首次發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病在治療方面取得的進(jìn)展非常緩慢。迄今為止，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)過6種阿爾茨海默病治療藥物，分別為1993年批準(zhǔn)的他克林、1996年批準(zhǔn)的多奈哌齊、2000年批準(zhǔn)的卡巴拉汀、2001年批準(zhǔn)的加蘭他敏、2003年批準(zhǔn)的鹽酸美金剛、2014年批準(zhǔn)的美金剛／多奈哌齊復(fù)方制劑。除美金剛是興奮性氨基酸受體抑制劑以外，其余四種單藥均為膽堿酯酶抑制劑，其中僅多奈哌齊可用于輕、中、重度阿爾茨海默病的治療，其余三款只用于輕、中度阿爾茨海默病的治療，另外他克林由于不良反應(yīng)過大，風(fēng)險(xiǎn)大于獲益而退市。

自2003年美金剛獲批以來，近二十年間無任何真正意義上針對(duì)阿爾茨海默病的新型藥物獲批。現(xiàn)有的藥物和認(rèn)知行為治療僅有助于減緩癥狀，而沒有治愈的方法，也沒有有效的可以減緩疾病進(jìn)程的藥物。

β－淀粉樣蛋白假說與Aducanumab

由于阿爾茨海默病的發(fā)病原因和機(jī)制至今尚未明確，目前藥物研發(fā)都是基于各種假說理論，包括大腦β－淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)炎癥、顱腦外傷等等。渤健的Aducanumab就是基于β－淀粉樣蛋白假說而開發(fā)研制的一種單克隆抗體藥物。

那么β－淀粉樣蛋白假說是一個(gè)怎樣的理論呢？這還要從阿爾茨海默病的病理特征講起，科學(xué)家們?cè)诨颊吣X中除了發(fā)現(xiàn)顯而易見的神經(jīng)元損害外，還發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的變化，那就是β－淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積。β－淀粉樣蛋白是我們自己產(chǎn)生的東西，在正常人的大腦內(nèi)可以被清除掉。但在人腦老化的過程中，可能由于神經(jīng)元再攝取障礙，這些淀粉樣物質(zhì)變?yōu)椴蝗苄缘矸蹣永w絲，隨著不溶性淀粉樣纖絲增多，形成彌漫性斑塊狀，慢慢地β－淀粉樣蛋白在腦內(nèi)過度沉積導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。

那么是否解決了β－淀粉樣蛋白的沉積就能治愈阿爾茨海默病呢？基于患者腦部β－淀粉樣蛋白沉積的現(xiàn)象，研究者展開了大量研究，試圖尋找治療阿爾茨海默病的特效藥物。然而，這些研究療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β－淀粉樣蛋白的沉積，但是對(duì)患者的認(rèn)知能力的衰退卻沒有幫助，讓?duì)拢�淀粉樣蛋白假說備受質(zhì)疑。

作為眾多基于β－淀粉樣蛋白假說研發(fā)的AD治療藥物之一，Aducanumab經(jīng)臨床研究顯示可以選擇性結(jié)合β－淀粉樣蛋白，從而清除阿爾茨海默病患者大腦中的β－淀粉樣蛋白堆積。該藥一旦獲批，將成為首個(gè)能夠減緩阿爾茨海默病患者臨床衰退的療法，并將成為首個(gè)證明清除β－淀粉樣蛋白可以帶來更佳臨床結(jié)果的療法。這對(duì)于荒蕪了近二十年的阿爾茨海默病治療研究領(lǐng)域可謂意義非凡。

Aducanumab的研發(fā)之路

Aducanumab的研發(fā)和上市之路為何如此坎坷，那么此次申報(bào)，它上市的可能性有多大呢？我們檢索了PubMeb、Embase、Cochrane Library、CNKI、CBM等中英文數(shù)據(jù)庫，查找關(guān)于Aducanumab治療阿爾茨海默病的文獻(xiàn)，利用EBM AI－Reviewer智能文獻(xiàn)篩選管理系統(tǒng)對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行自動(dòng)去重、AI篩選，人工驗(yàn)證后獲得了以下結(jié)果：

來自：EBM AI－Reviewer智能文獻(xiàn)篩選管理系統(tǒng) 

在去除綜述、新聞、評(píng)論等文獻(xiàn)后，我們最終納入了18篇Aducanumab治療阿爾茨海默病的相關(guān)文獻(xiàn)，除3篇為Aducanumab相關(guān)的基礎(chǔ)研究和系統(tǒng)評(píng)價(jià)外，其余為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)主要來自渤�。˙iogen）資助的Aducanumab臨床Ⅰ期（PRIME）和Ⅲ期（ENGAGE和EMERGE）試驗(yàn)，其中大部分文獻(xiàn)來自關(guān)于Aducanumab的1b期臨床試驗(yàn)（PRIME）。

從文獻(xiàn)中可以看出，Aducanumab 在1b期臨床試驗(yàn)取得了令人信服的結(jié)果，證明該藥對(duì)阿爾茨海默病的療效。而這一結(jié)果當(dāng)時(shí)也讓渤健對(duì)Aducanumab信心滿滿，并于2014年宣布跳過2期直接開展3期臨床ENGAGE 和 EMERGE。然而在接下來的臨床3期中期無效性分析中，結(jié)果顯示這兩項(xiàng)試驗(yàn)可能無法在完成時(shí)達(dá)到其主要終點(diǎn)。在上面的檢索結(jié)果中我們也可以看到，關(guān)于ENGAGE 和 EMERGE兩項(xiàng)研究的文獻(xiàn)，僅限于對(duì)于研究人群和試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的報(bào)道，并沒有關(guān)于有效性等方面的報(bào)道�；�于這一結(jié)果，2019年3月，渤健宣布終止這兩項(xiàng)研究。

Aducanumab的“起死回生”

和其他基于淀粉蛋白假說研發(fā)而“陣亡”的藥物不同，渤健的Aducanumab很快迎來了反轉(zhuǎn)。試驗(yàn)終止之后，研究人員獲得了更多數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在名為EMERGE的臨床試驗(yàn)中，劑量為10mg／kg的Aducanumab能夠顯著改善患者認(rèn)知能力，同時(shí)在名為ENGAGE的臨床試驗(yàn)中，持續(xù)接受劑量為10mg／kg的Aducanumab的部分患者的認(rèn)知能力也得到了提高。上述新發(fā)現(xiàn)讓渤健和衛(wèi)材決定重新啟動(dòng)對(duì)Aducanumab的申請(qǐng)程序，2020年8月，美國FDA受理阿爾茨海默病在研新藥Aducanumab的生物制劑上市許可申請(qǐng)，并授予其優(yōu)先審評(píng)資格。

上市，讓我們拭目以待

盡管FDA很快受理了Aducanumab上市的審批，但在接下來的評(píng)審階段卻并不算順利。首先，在10月23日渤健公布的數(shù)據(jù)中，Aducanumab在兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的3期臨床試驗(yàn)中獲得了截然相反的試驗(yàn)結(jié)果，這讓評(píng)審專家感到困惑。并且，同為針對(duì)β－淀粉樣蛋白藥物，其他藥物的研發(fā)均以失敗告終，唯獨(dú)Aducanumab“起死回生”，也不得不讓人對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生疑慮。此外，由于部分患者出現(xiàn)了淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA），導(dǎo)致3期臨床試驗(yàn)的方案在試驗(yàn)進(jìn)行過程中經(jīng)歷過兩次修訂，而兩項(xiàng)試驗(yàn)的提前終止也造成了臨床數(shù)據(jù)的不完整，這些都可能影響試驗(yàn)的最終結(jié)果。因此FDA稱需要更多時(shí)間來查清這些問題，并將上市審批時(shí)間推遲到2021年的6月。

對(duì)于成千上萬的AD患者，Aducanumab的“起死回生”無疑帶來了一線曙光。而對(duì)于深耕于淀粉樣蛋白假說多年的藥企和研究者，Aducanumab的成功與否，也成了決定這一理論“生”“死”的關(guān)鍵。盡管大家都希望看到突破性的結(jié)果，但從目前的研究結(jié)果來看，進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)以獲得更多的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證Aducanumab對(duì)阿爾茨海默病的療效仍然十分必要。不管最終FDA是否批準(zhǔn)該藥上市，它都需要更多的數(shù)據(jù)支持，讓我們拭目以待。

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