腫瘤免疫治療中的CD112R/CD112軸
免疫檢查點抑制劑是癌癥免疫治療研究的一個重要里程碑。PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑已成功獲得監(jiān)管部門批準,用于多種癌癥類型的治療。然而,依然有一些原發(fā)性或適應(yīng)性耐藥患者可能無法從腫瘤免疫治療的整體治療潛力中獲益。因此,探索新的免疫檢查點抑制劑的可用性變得越來越重要。
一種新興的共抑制受體CD112R(PVRIG)常見于自然殺傷細胞(NK)和T細胞上表達。它與配體(CD112或PVRL2/nectin-2)結(jié)合,抑制T細胞和NK細胞對腫瘤細胞的反應(yīng)強度。因此,CD112R被認為是一種新型的免疫檢查點,在腫瘤免疫治療中具有很高的潛力。CD112的高水平表達與大多數(shù)癌癥患者的腫瘤進展和不良預后有關(guān)。目前,CD112R的抑制劑已經(jīng)在癌癥患者的臨床試驗中得到驗證,CD112R可能是一個非常有前景的靶點。
CD112R的結(jié)構(gòu)與表達
CD112R是屬于脊髓灰質(zhì)炎病毒受體(PVR)家族的共抑制受體,最初被稱為PVR相關(guān)Ig結(jié)構(gòu)域(PVRIG)。在人類,CD112R為一個36kD的單次跨膜蛋白,包含一個跨膜區(qū)、一個長的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和一個細胞外免疫球蛋白可變樣(IgV)結(jié)構(gòu)域。
在正常人外周血細胞中,CD112R基因在NK和T淋巴細胞中表達,但在單核細胞衍生的樹突狀細胞(DC)、中性粒細胞(CD66b+)、單核細胞(CD14+)和B細胞(CD19+)中不表達。大多數(shù)表達CD112R的T細胞是CD8+T細胞,主要是效應(yīng)/記憶細胞。值得注意的是,CD8+和CD4+T細胞的激活會進一步上調(diào)了CD112R的表達。
CD112R表達發(fā)生在各種類型實體瘤的NK細胞、CD8+T細胞和CD4+T細胞中。高水平表達常出現(xiàn)在腎臟、卵巢、肺、前列腺和子宮內(nèi)膜的腫瘤中。同樣,CD112R在急性髓系白血病的T細胞和NK細胞中表達。
此外,CD112R表達與CD8+和CD4+TIL上的PD-1和TIGIT表達同時出現(xiàn),這與耗竭的T細胞表型顯著相關(guān)。此外,CD112R的表達也與NK細胞上的耗竭標記物的表達相伴,包括CD96、TIGIT、Tim-3和PD-1。
CD112的結(jié)構(gòu)與表達
CD112也稱為連接蛋白-2或PVR相關(guān)蛋白2(PVRL2),是連接蛋白家族的成員,與腫瘤血管生成、生長和轉(zhuǎn)移相關(guān)。CD112包括一個具有三個Ig樣結(jié)構(gòu)域(兩個IgC和一個遠端IgV結(jié)構(gòu)域)的胞外區(qū)域、一個細胞質(zhì)尾部和一個跨膜區(qū)域。細胞質(zhì)尾部有一個保守的afadin結(jié)合基序(Glu/Ala-X-Tyr-Val),可以與PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合,從而幫助連接蛋白連接到F-肌動蛋白。
研究表明,CD112主要定位于上皮細胞的粘附連接處,并在各種細胞中廣泛表達,包括上皮細胞、內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元和成纖維細胞。此外,CD112也出現(xiàn)在癌細胞和免疫細胞中,如單核細胞和DC細胞。
CD112/CD155共抑制網(wǎng)絡(luò)
在共抑制途徑中,PVR和PVR樣家族的成員,包括CD112R、TIGIT、CD96、CD155、CD226和CD112,形成一個復雜的信號網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)T細胞的激活。
網(wǎng)絡(luò)中的配體可以通過與不同受體結(jié)合來調(diào)節(jié)淋巴細胞的活性,CD155可以與CD226、TIGIT和CD96相互作用,而CD112與CD226、TIGIT和CD112R相互作用。而它們之間的親和力也截然不同。
不同的抑制性和共刺激性檢查點受體可以相互調(diào)節(jié)。當CD8+T細胞被特異性抗原激活時,觀察到CD112R與TIGIT的共表達。CD112R阻斷可導致TIGIT的誘導表達,而阻斷TIGIT或PD-1后,未觀察到CD112R表達的變化。由于CD226和CD112R在CD112上有相同的結(jié)合位點,CD226與抑制性免疫檢查點CD112R競爭結(jié)合CD112,以促進T細胞活化。因此,CD112R可顯著抑制T細胞中CD112–CD226的相互作用。
在各種癌癥中,TIGIT的表達與TIL上PD-1的表達同時顯著增加。與健康人相比,癌癥患者的TIGIT水平更高,CD226水平更低。一些抑制性受體,包括TIGIT、Tim-3、PD-1和LAG-3,與野生型小鼠的CD8+T細胞相比,在CD112R?/?的小鼠浸潤CD8+T細胞上高表達。因此,CD112R與其他免疫受體及其相關(guān)配體之間的競爭或協(xié)同調(diào)節(jié)控制腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞浸潤和激活。
CD112R/CD112軸在腫瘤治療中的作用
在人類中,CD112R的表達發(fā)生在多種腫瘤的T細胞和NK細胞上。已知CD112R/CD112軸阻礙T細胞的免疫功能。與癌癥免疫治療中眾所周知的PD-1/PD-L1通路一樣,新型的CD112R/CD112通路可能很快在腫瘤免疫治療方面發(fā)揮作用。
CD112R-CD112通路在調(diào)節(jié)T細胞殺死腫瘤細胞的過程中起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn),在黑色素瘤和結(jié)腸癌的CD112R缺陷小鼠模型中,腫瘤生長停止,腫瘤免疫細胞浸潤增加,尤其是CD8+T細胞。此外,在結(jié)腸癌模型中,發(fā)現(xiàn)抗CD112R阻斷抗體單獨或與PD-L1抑制劑聯(lián)合使用可改善抗腫瘤效果并抑制難治性腫瘤進展。
此外,阻斷CD112R有助于NK細胞的抗腫瘤功效并抑制腫瘤生長。在體外,CD112R或TIGIT阻斷劑可增加與乳腺癌細胞共培養(yǎng)的IFN-γ+NK細胞的數(shù)量。CD112R和TIGIT單克隆抗體聯(lián)合使用可誘導IFN-γ+NK細胞的額外增加,并提高NK細胞的細胞毒性。CD112R阻斷能有效抑制腫瘤生長并延長荷瘤小鼠的生存期,這與腫瘤浸潤NK細胞的頻率和細胞毒性潛能的增強有關(guān)。
COM701是一種針對PVRIG的“first-in-class”的單克隆抗體,正在對標準治療無效的晚期或轉(zhuǎn)移性實體惡性腫瘤患者中進行一期臨床試驗(NCT03667716)。近期結(jié)果顯示,28例患者(16例單藥治療,12例與nivolumab聯(lián)合治療)的疾病控制率(DCR)為57%(16/28),沒有CRs。在接受治療超過15周的原發(fā)性腹膜癌患者中,單藥治療組有1例確診PR。在聯(lián)合治療組中,另有1名患者獲得了未經(jīng)證實的PR,治療超過34周。沒有DLT報告,最常見的不良事件是1級和2級疲勞、皮疹、水腫和惡心。初步結(jié)果表明,這種療法具有潛在益且沒有明顯的副作用。它不僅可以作為一種輔助治療,還可以成為一種可行的替代性單獨治療。
小結(jié)
已有的數(shù)據(jù)表明,CD112R-CD112軸在調(diào)節(jié)T細胞和NK細胞腫瘤殺傷能力方面具有重要的作用。靶向CD112R/CD112軸在癌癥免疫治療中表現(xiàn)出極具前景的應(yīng)用。臨床結(jié)果表明,CD112R阻斷劑不僅可以作為一種輔助治療,還可能成為一種可行的替代性單獨治療。隨著對CD112R/CD112介導的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)研究的深入,將有助于針對癌癥患者進行CD112R阻斷劑的優(yōu)化組合策略設(shè)計,為更多的癌癥患者帶來益處。
參考文獻:
1.The CD112R/CD112 axis: a breakthrough in cancer immunotherapy. JExp Clin Cancer Res. 2021; 40: 285.
2. Hitting the complexity of the TIGIT-CD96-CD112R-CD226 axis fornext-generation cancer immunotherapy. BMB Rep. 2021 Jan 31; 54(1): 2–11
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