前言

急性髓細(xì)胞白血病(AML)是一種以白血病細(xì)胞克隆性擴(kuò)增為特征的遺傳異質(zhì)性疾病。盡管人們對(duì)急性髓細(xì)胞白血病的生物學(xué)有了更深入的了解,并且最近又批準(zhǔn)了治療急性髓細(xì)胞白血病的新藥,但標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性化療的5年總生存率仍僅為30%,因此迫切需要新的療法。

近年來(lái),以T細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫治療作為治療各種惡性腫瘤的一種有前途的免疫治療方法受到了廣泛關(guān)注。AML細(xì)胞對(duì)功能性免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)非常敏感,雙特異性T細(xì)胞接合器為AML的治療提供了有效的手段。

CD33靶點(diǎn)

CD33是一種唾液酸結(jié)合Ig樣凝集素(Siglec),以糖基化的67kd 1型跨膜蛋白形式在正常多能干髓樣前體細(xì)胞、單能干集落形成細(xì)胞、成熟粒細(xì)胞和單核細(xì)胞上表達(dá)。它也存在于巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞上,并可表達(dá)在B細(xì)胞亞群、活化T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞上。一般認(rèn)為CD33在造血系統(tǒng)外不表達(dá)。

CD33在80%以上的急性髓細(xì)胞白血病分離株細(xì)胞表面表達(dá),平均抗原密度很高。CD33在惡性AML細(xì)胞表面的差異表達(dá)使其成為理想的免疫治療靶點(diǎn)。臨床上最著名的CD33靶向免疫療法是抗CD33抗體gemtuzumab ozogamicin(GO;Mylotarg),它于2000年被批準(zhǔn)用于治療60歲以上首次復(fù)發(fā)的CD33+AML患者,這些患者不符合標(biāo)準(zhǔn)化療的條件,但由于缺乏臨床益處和不良事件增加,批準(zhǔn)后的確認(rèn)性臨床試驗(yàn)被提前終止而自愿退出市場(chǎng)。然而,GO在2017年重新獲得批準(zhǔn),當(dāng)時(shí)進(jìn)一步的研究表明,如果使用分次劑量的藥物,將GO添加到標(biāo)準(zhǔn)化療中會(huì)有好處。一些針對(duì)CD33的免疫療法,包括ADC、CAR-T細(xì)胞和雙特異性抗體,目前正在臨床上進(jìn)行評(píng)估或處于臨床前開(kāi)發(fā)階段。

CD33雙特異性抗體

目前有4種針對(duì)CD33的雙特異性抗體正在1期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。

AMG330

AMG330是一種短效BiTE分子,需要以2-4周為一個(gè)周期持續(xù)靜脈(IV)輸注。臨床前研究表明,BiTE模式的抗CD33 x抗CD3結(jié)構(gòu)即使在靶細(xì)胞上的低CD33抗原密度下也具有細(xì)胞毒性,使其成為靶向廣泛的CD33+白血病(包括AML)的候選。

迄今為止,55例復(fù)發(fā)或難治性(r/r)AML患者已被納入1期試驗(yàn)(NCT02520427),以評(píng)估AMG330的安全性并確定其最大耐受劑量。42例(19%)可評(píng)價(jià)患者中有8例對(duì)AMG330有反應(yīng),其中3例完全緩解(CR),4例完全緩解伴血液學(xué)不完全恢復(fù)(CRi),1例無(wú)白血病狀態(tài)(MLFS)。這項(xiàng)研究正在進(jìn)行,以確定最大耐受劑量。

AMG673

AMG673是一種半衰期延長(zhǎng)的BiTE結(jié)構(gòu),結(jié)合了CD33和CD3的結(jié)合特異性,融合到單個(gè)IgGFc區(qū)域的N末端。這樣,AMG673在人類體內(nèi)的預(yù)期終末半衰期預(yù)計(jì)將增加到21天。AMG673以14天為一個(gè)周期,在第1天和第5天進(jìn)行2次短時(shí)間靜脈輸注。到目前為止,為評(píng)估AMG673的安全性和有效性而進(jìn)行的1期試驗(yàn)(NCT03224819)中有30名患者登記在冊(cè),27名可評(píng)估患者中有11名(41%)有母細(xì)胞減少,其中5名患者母細(xì)胞減少率超過(guò)50%。27例(4%)可評(píng)估患者中有1例獲得CR。

AMV564

AMV564是一種四價(jià)抗CD33x抗CD3串聯(lián)型diabody(TandAb)結(jié)構(gòu),以14天間隔周期持續(xù)靜脈輸注。因?yàn)锳MV564是四價(jià)的,有兩個(gè)CD3結(jié)合位點(diǎn)和兩個(gè)CD33結(jié)合位點(diǎn),這種藥物對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)的親和力都增加了。AMV564具有比單價(jià)雙特異性抗體更高的分子量,因此半衰期更長(zhǎng)。臨床前的體外和體內(nèi)研究已經(jīng)證明AMV564能夠以劑量依賴性的方式誘導(dǎo)CD33+AML細(xì)胞系的有效細(xì)胞毒性。

AMV564目前正在1期試驗(yàn)(NCT03144245)中進(jìn)行評(píng)估,以評(píng)估治療r/r AML患者的安全性和有效性。到目前為止,已有36名患者參與了這項(xiàng)研究。35例(9%)可評(píng)價(jià)患者中有3例有客觀響應(yīng),1例有CR,1例有CRi,1例有部分緩解(PR)。35例(49%)可評(píng)價(jià)患者中有17例母細(xì)胞減少。

JNJ-67571244

JNJ-67561244是一種全人IgG4-PAA雙特異性抗體,能夠結(jié)合CD33的C2結(jié)構(gòu)域和CD3誘導(dǎo)T細(xì)胞募集和腫瘤細(xì)胞毒性。JNJ-67571244特異性結(jié)合CD33表達(dá)細(xì)胞,并介導(dǎo)針對(duì)AML細(xì)胞系和原發(fā)性患者樣本的特異性體外T細(xì)胞依賴性細(xì)胞毒性。

目前,JNJ-67571244正在進(jìn)行治療r/r AML或骨髓增生異常綜合征患者的第一階段臨床試驗(yàn)(NCT03915379)。到目前為止,還沒(méi)有關(guān)于JNJ-67561244的臨床數(shù)據(jù)報(bào)道。

與CD33雙特異性抗體相關(guān)的毒性

以T細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫療法最具臨床意義的毒性是細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)相關(guān)事件(即神經(jīng)毒性)。

到目前為止,CRS是CD33靶向雙特異性抗體治療患者的主要毒性反應(yīng),但CRS的發(fā)生率和嚴(yán)重程度因不同的藥物而異。例如,在AMG330臨床研究中,大約67%的患者出現(xiàn)CRS,只有15%的患者出現(xiàn)≥3級(jí)CRS,而30名接受AMG673治療的患者中有15名(50%)出現(xiàn)CRS。然而,在AMV564的臨床研究中,18名患者中只有1名(5．5%)出現(xiàn)2級(jí)CRS。CRS發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的差異可能取決于白血病負(fù)荷、基線時(shí)的效應(yīng)靶比、特異性雙特異性抗體結(jié)構(gòu)及其對(duì)CD3的親和力。

減緩CRS的措施包括分步給藥和使用皮質(zhì)類固醇,鑒于IL-6在CRS發(fā)展中的作用,靶向IL-6受體的抗體(tocilizumab)已成為CRS的主要治療方法。此外,預(yù)防和治療CRS的新型靶向療法目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估,這種療法包括JAK1/2抑制劑ruxolitinib和TNF-α抑制劑依那西普(Enbrel)。

小結(jié)

隨著blinatumomab在血液腫瘤臨床上的成功應(yīng)用,一些針對(duì)AML相關(guān)抗原CD33的雙特異性抗體已經(jīng)進(jìn)入了臨床開(kāi)發(fā)。到目前為止,在已進(jìn)行的1期研究中,已經(jīng)觀察到母細(xì)胞減少和一定的完全緩解率。迄今為止,以CD33為靶點(diǎn)的雙特異性抗體的主要嚴(yán)重毒性是CRS。目前正在評(píng)估幾種緩解策略,包括術(shù)前使用地塞米松、減少劑量和早期使用抗IL-6單抗。未來(lái)的試驗(yàn)可能測(cè)試雙特異性抗體與其他形式的免疫治療的結(jié)合,如信號(hào)通路的共同刺激和免疫逃避機(jī)制的靶向性,以進(jìn)一步提高這些治療的療效和臨床效益。

參考文獻(xiàn):

1．CD33directed bispecific antibodies in acute myeloid leukemia． Best Pract Res ClinHaematol． 2020 Dec;33(4):101224．