阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病，它對(duì)患者、家人、社會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。2021年WHO的數(shù)據(jù)顯示，全球有5500萬人患病，每年新發(fā)病例達(dá)到1000萬。而這一領(lǐng)域的藥物開發(fā)失敗率高達(dá)99．6％，進(jìn)展極其緩慢，探索新藥開發(fā)的創(chuàng)新策略刻不容緩。

2021年6月發(fā)表在《細(xì)胞死亡與疾病》（Cell Death＆Disease，IF＝8．469）的一項(xiàng)研究中，劍橋大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，膳食中補(bǔ)充NAD＋前體以及抑制NAD＋消耗酶Parp可以改善線粒體功能，保護(hù)神經(jīng)元免受退化并減少行為障礙。

之后，研究人員使用“UK Biobank”數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證人類NAM、Parp和AD之間的關(guān)系，數(shù)據(jù)表明服用維生素B（包括煙酰胺）的人患AD的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度較低。在維生素B的保護(hù)作用下，被分析對(duì)象罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)下降了455％。

上述研究證實(shí)了補(bǔ)充NAD＋前體可改善阿爾茨海默病，對(duì)阿爾茨海默病的治療具有重要且積極的作用，NMN作為NAD＋最直接高效的前體，或也可應(yīng)用到阿爾茨海默病中，成為阿爾茨海默病的潛在療法。

01

線粒體、NAD與Aβ淀粉

論文的第一作者是劍橋大學(xué)神經(jīng)科學(xué)院的PhD．Yizhou Yu，他的主要研究重點(diǎn)是利用細(xì)胞和蒼蠅模型，結(jié)合人類遺傳、生化、行為和腦成像數(shù)據(jù)，開發(fā)阿爾茨海默病的潛在治療靶點(diǎn)。

家族性阿爾茨海默癥與Aβ肽淀粉的積累有關(guān)，而Aβ淀粉的積累又與線粒體損傷有關(guān)。線粒體是細(xì)胞的動(dòng)力室，它們產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP）作為細(xì)胞的能量貨幣。ATP的損害對(duì)能量需求高的動(dòng)物組織，比如大腦和肌肉，會(huì)有嚴(yán)重的后果。而NAD＋在細(xì)胞線粒體產(chǎn)生能量ATP的過程中扮演重要角色。沒有NAD ＋就沒有ATP。NAD＋水平下降，ATP也會(huì)減少。肌肉細(xì)胞缺乏ATP就會(huì)肌肉無力，力不從心；心臟細(xì)胞缺乏ATP最終可能導(dǎo)致心力衰竭，人體不同器官的ATP減少是老化的表現(xiàn)。通過在果蠅的神經(jīng)元中引入有毒的人類Aβ，再現(xiàn)了人類阿爾茨海默癥的病理特征，該團(tuán)隊(duì)的研究人員建立了阿爾茨海默病果蠅模型，分析線粒體功能和代謝組學(xué)變化。在整個(gè)蒼蠅體內(nèi)測(cè)得的生化物質(zhì)中，約有30％因神經(jīng)元表達(dá)Aβ－Arc而發(fā)生明顯改變。通過透射電子顯微鏡（TEM）進(jìn)行超微結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)了線粒體形態(tài)的缺陷（下圖A，B）。Aβ－Arc表達(dá)的蒼蠅顯示了線粒體膜電位的損失 （Δψm），表明線粒體功能受到損害（下圖C， D）． 這些發(fā)現(xiàn)表明，線粒體損傷與NAD＋代謝下降有關(guān)。

同時(shí)，Aβ－Arc會(huì)導(dǎo)致NA和NAM代謝途徑的顯著改變以及幾個(gè)屬于色氨酸代謝的輔酶NAD＋前體的上調(diào)和NAD＋的減少——而NAD＋是線粒體產(chǎn)生能量所必需的（下圖B，C）。

在線粒體功能紊亂的模型中，增加NAD＋前體或者提高其生物利用率能改善線粒體功能，增強(qiáng)了氧化代謝和總體健康；抑制主要的NAD＋消耗酶，如Parp，會(huì)增加NAD＋水平，防止線粒體功能障礙，從而保護(hù)神經(jīng)元免受退化并減少行為障礙。

02

NAM、Parp和AD的關(guān)系隨后，研究人員使用“UK Biobank”數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證人類NAM、Parp和AD之間的關(guān)系，數(shù)據(jù)表明服用維生素B（包括煙酰胺）的人患AD的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度較低。

基于對(duì)UK Biobank參與者的Parp1的保護(hù)作用的觀察，研究人員研究了維生素B的攝入（其中包含維生素B3或NAM）是否與較低的AD發(fā)病率和嚴(yán)重程度有關(guān)。在502505名參與者的完整數(shù)據(jù)集中，3940名參與者被描述為服用維生素B，1005名參與者患有AD。

研究發(fā)現(xiàn)在考慮教育水平、年齡、性別、貧困程度、肥胖度等變量之后，維生素B的攝入使AD診斷陽性的幾率下降了16％；在維生素B的保護(hù)作用下，被分析對(duì)象罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)下降了455％。

為了進(jìn)一步研究維生素B的保護(hù)作用，研究人員分析了維生素B是否會(huì)減少嗜睡——在研究者的共識(shí)中，嗜睡可以確定為AD的一個(gè)標(biāo)志物。維生素B缺乏會(huì)導(dǎo)致過度嗜睡，而補(bǔ)充維生素B可能會(huì)提高警惕性。研究發(fā)現(xiàn)，維生素B的攝入與嗜睡評(píng)分減少0．05有關(guān)。維生素B對(duì)嗜睡的保護(hù)作用在具有較高AD遺傳風(fēng)險(xiǎn)的患者子集中要強(qiáng)2倍。

結(jié)論是：維生素B對(duì)AD有保護(hù)性的作用，并能降低AD的風(fēng)險(xiǎn)，以及服用維生素B的參與者中，AD的嗜睡癥狀明顯減少。這些關(guān)聯(lián)在具有較高遺傳風(fēng)險(xiǎn)的參與者子集中得到加強(qiáng)。

劍橋大學(xué)的這份研究結(jié)論并不是孤立的，亞特蘭大疾病控制和預(yù)防中心拉什健康老齡化研究所（Rush Institute for Healthy Aging， Centers for Disease Control and Prevention， Atlanta， GA， USA）的研究人員，用長達(dá)9年時(shí)間跟蹤研究膳食煙酸與阿爾茨海默病和認(rèn)知能力下降的關(guān)系，最后的結(jié)論是：能量調(diào)整后的煙酸攝入量對(duì) AD 的發(fā)展和認(rèn)知能力下降具有保護(hù)作用。

在各種假說亟待被證實(shí)的大航海時(shí)代，阿爾茨海默病的研發(fā)管線極其豐富。在淀粉樣蛋白假說的治療策略：抑制Aβ的產(chǎn)生、抑制Aβ的聚集以及抗Aβ免疫療法中， 該論文的發(fā)現(xiàn)和結(jié)論為抑制Aβ的聚集策略提供了潛在療法。

       原文標(biāo)題 : 維生素B3降低阿爾茨海默癥患病風(fēng)險(xiǎn)455%，《Cell Death&Disease》刊文揭示療法開發(fā)新策略