無(wú)所不CAR:從CAR-T、CAR-NK到CAR-M
前言
嵌合抗原受體(CAR)是一種受體蛋白,它賦予免疫細(xì)胞新的能力,以靶向特定的抗原蛋白。CAR-T細(xì)胞治療在血液惡性腫瘤取得了巨大的成就。2017年,美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局(FDA)首次批準(zhǔn)了兩種CAR-T療法,即tisagenlecleucel(Kymriah?)和Axicabatagene ciloleucel(Yescarta?),分別用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。到目前為止,已有5種CAR-T療法得到了批準(zhǔn)。CAR-T細(xì)胞療法作為癌癥治療方面革命性的生物技術(shù)產(chǎn)品,展現(xiàn)出未來(lái)征服癌癥的卓越潛力。
然而CAR-T細(xì)胞仍存在一些不足,例如副作用、毒性、T細(xì)胞耗竭,并且在實(shí)體瘤的治療中顯示出很低的療效等。目前,以CAR技術(shù)為核心的新型細(xì)胞療法,CAR-NK、CAR-NKT、CAR-巨噬細(xì)胞(CAR-M)、CAR-Treg、CAR-γδT等異軍突起,尤其CAR-NK和CAR-M在腫瘤的免疫治療中展現(xiàn)出廣闊的前景。
CAR-T細(xì)胞發(fā)展簡(jiǎn)史
回顧C(jī)AR-T的發(fā)展史,首先要提到1957年Thomas及其同事報(bào)告的首次白血病患者骨髓移植以及隨后Miller等人發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞的起源。然而,直到1986年Steven Rosenberg報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)的研究,這才讓人們將目光鎖定在“患者自身的免疫細(xì)胞可以對(duì)抗自身癌癥”的理念上。
1992年,Sadelain等人成功地建立了逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移到T淋巴細(xì)胞的方法,使基因修飾成為在實(shí)驗(yàn)或治療環(huán)境中控制免疫的手段。幾乎與此同時(shí),ZeligEshhar及其同事利用抗體結(jié)合域和T細(xì)胞受體上免疫球蛋白的γ或ζ亞單位,通過(guò)嵌合單鏈設(shè)計(jì)了細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的特異性激活,從而開(kāi)發(fā)出第一代CAR-T細(xì)胞。
五年后,Sadelain博士的研究小組證明,將CD28等共刺激信號(hào)整合到CAR-T中可增強(qiáng)生存、增殖并保持活性,從而開(kāi)發(fā)出第二代CAR。隨后,攜帶靶向CD19的CAR-T細(xì)胞被開(kāi)發(fā)出來(lái),并啟動(dòng)了慢性淋巴細(xì)胞白血。–LL)和急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的I期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果證明CAR-T療法在化療難治性ALL的成人中誘導(dǎo)有效緩解,隨后生物工藝生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大。
2017年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了CD19 CAR-T細(xì)胞療法(Tisagenlecleucel)適用于兒童和年輕人的ALL。到目前為止,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了五種用于癌癥治療的CAR-T細(xì)胞治療藥物。
CAR-T細(xì)胞治療的挑戰(zhàn)
CAR-T細(xì)胞治療面臨的挑戰(zhàn),主要與副作用、毒性、T細(xì)胞耗竭和惡性腫瘤微環(huán)境(TME)有關(guān)。此外,在大規(guī)模生產(chǎn)中的制造過(guò)程目前既耗時(shí)又昂貴,因此,使盡可能多的患者接受CAR-T細(xì)胞免疫治療成為一個(gè)更大的挑戰(zhàn)。
副作用和毒性
在CAR-T細(xì)胞輸注后,這種免疫療法可能具有潛在的致命毒性。毒性主要有兩類(lèi):細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)毒性(NTX)或CAR-T細(xì)胞相關(guān)腦病綜合征(CRES)。
CRS或“細(xì)胞因子風(fēng)暴”是一種全身炎癥反應(yīng),由大量活化淋巴細(xì)胞(B細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞)以及髓系細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞)引起廣泛的臨床癥狀,包括發(fā)熱、疲勞、頭痛、皮疹、關(guān)節(jié)痛和肌痛。NTX是CAR-T細(xì)胞免疫治療的另一常見(jiàn)并發(fā)癥,發(fā)生在40%以上的患者中;颊弑憩F(xiàn)出各種癥狀,如困惑、遲鈍、震顫、譫妄、找詞困難和頭痛。
CAR-T細(xì)胞耗竭
盡管CAR-T細(xì)胞治療完全緩解率高,然而大部分獲得緩解的患者在幾年內(nèi)表現(xiàn)出疾病復(fù)發(fā),B-ALL的復(fù)發(fā)率從21%到45%不等,并隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。治療失敗的部分原因是實(shí)體瘤產(chǎn)生的TME導(dǎo)致的CAR-T細(xì)胞耗竭。
CAR-T細(xì)胞耗竭是指一種功能障礙狀態(tài),其特征是由于持續(xù)的抗原刺激、CAR結(jié)構(gòu)的共刺激域和抑制性受體的表達(dá)增加而導(dǎo)致抗原特異性T細(xì)胞的缺失。體外CAR-T細(xì)胞研究表明,在CAR-T細(xì)胞耗竭過(guò)程中,抑制性受體(如PD-1、Lag3、Tim3和TIGIT)的表達(dá)上調(diào),以及通過(guò)CTLA-4抑制PI3K/AKT通路,是導(dǎo)致抗腫瘤功能喪失的主要原因。細(xì)胞因子在其中也起著重要作用,如耗竭的CAR-T細(xì)胞降低表達(dá)分泌IL-2、TNF-α和IFN-γ的能力此外。其他因素,如轉(zhuǎn)錄因子、代謝和表觀遺傳修飾,也在CAR-T細(xì)胞耗竭發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
腫瘤微環(huán)境
CAR T細(xì)胞免疫治療在實(shí)體瘤中尚未取得成功。一個(gè)可能的原因是TME的免疫抑制性質(zhì)影響過(guò)繼免疫治療的療效。實(shí)體瘤存在高度浸潤(rùn)間質(zhì)細(xì)胞,如癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)和抑制性免疫細(xì)胞,包括髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(TAN)、肥大細(xì)胞,和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg),它們有助于建立一種免疫抑制性TME,能夠干擾CAR-T細(xì)胞療法的療效。
CAR-NK的研究概況
NK細(xì)胞是第一個(gè)被鑒定的先天性淋巴細(xì)胞(ILC)亞型,能對(duì)病毒感染和/或轉(zhuǎn)化的細(xì)胞產(chǎn)生多種效應(yīng)器功能,主要是細(xì)胞殺傷和產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。CAR-NK療法的研究目前處于起步階段,臨床前和臨床研究的數(shù)量逐年增加,這體現(xiàn)在每年都在增加的關(guān)于CAR-NK的研究論文。
此外,在研究的靶標(biāo)方面,Her2是實(shí)體瘤最常用的靶點(diǎn),而CD19抗原在血液腫瘤中最常見(jiàn)。使用原代NK細(xì)胞的研究中,65%的人在研究B細(xì)胞惡性腫瘤,CD19是最受歡迎的靶點(diǎn)。有趣的是,在使用NK細(xì)胞系的研究中,研究實(shí)體瘤是血液惡性腫瘤的2倍以上。
在臨床研究方面, CD19-CAR-NK細(xì)胞對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤有很高的應(yīng)答率。除了CD19外,淋巴瘤和白血病的CAR-NK細(xì)胞臨床研究也針對(duì)CD7(NCT02742727)和CD33(NCT02944162)。目前,有幾種針對(duì)血液惡性腫瘤的CAR-NK細(xì)胞臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
還有多項(xiàng)針對(duì)實(shí)體瘤的研究處于啟動(dòng)或招募階段。
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