在細胞免疫反應(yīng)中，T細胞的增殖和活化不僅需要T細胞受體TCR識別APC或腫瘤細胞表面MHC提呈的第一信號，還需要共刺激分子提供的第二信號。B7－CD28超家族是目前發(fā)現(xiàn)的共刺激分子家族之一，屬于免疫球蛋白超家族。

B7－H3，盡管最初人們發(fā)現(xiàn)它能刺激T細胞反應(yīng)和IFN－γ的產(chǎn)生，但大多數(shù)文獻認為它與T細胞的抑制有關(guān)。由于其在腫瘤免疫逃避中的作用，B7－H3已成為新的免疫治療靶點。更有趣的是，研究表明B7－H3在腫瘤進展中除了免疫逃避外，在其它方面，包括侵襲和遷移、血管生成以及通過表觀遺傳修飾物進行基因調(diào)控上還起著重要作用。

目前，B7－H3靶向免疫治療策略已經(jīng)在多種癌癥類型中進行了測試。B7－H3靶向策略的廣泛適用性還表現(xiàn)在所測試的多種效應(yīng)器機制：阻斷抗體、放射性同位素結(jié)合、ADC、雙特異性、三特異性和Fc增強的B7－H3單抗，以及B7－H3特異性CAR－T細胞。

B7－H3的結(jié)構(gòu)與功能

B7－H3（CD276）是一種I型跨膜蛋白，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族成員，其配體尚不明確。2001年，B7－H3首次被發(fā)現(xiàn)并確定為B7家族成員；同時，也證實了B7－H3與其他家族成員存在20％－27％相似性。B7－H3蛋白由染色體15q24基因編碼，結(jié)構(gòu)上包括涵蓋胞外域、跨膜域和短胞內(nèi)域在內(nèi)的316個氨基酸組成。B7－H3蛋白胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域很短，尚無已知的信號基序。此外，由于外顯子重復(fù)，人B7－H3蛋白包含一對或兩對相同的胞外結(jié)構(gòu)域造成了兩種亞型：2IgB7－H3由一對免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）樣和免疫球蛋白恒定區(qū)（IgC）樣胞外結(jié)構(gòu)域組成；4IgB7－H3包含兩對相同的IgV樣和IgC樣胞外結(jié)構(gòu)域，也是人類細胞中的主要亞型。

研究發(fā)現(xiàn)，B7－H3是一種共刺激／共抑制分子，其具有對CD4＋和CD8＋細胞的共刺激作用，作為一種共刺激分子，B7H3信號誘導(dǎo)細胞免疫，促進細胞因子 IFN－γ、IL－8、TNF－α 等的分泌，增強CD8＋T細胞的細胞毒作用；另外，其可以抑制Treg細胞，從而使腫瘤逃逸免疫反應(yīng)，其機制可能與NFAT、NFkB和AP－1因子，T細胞表面受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的三個主要信號通路相關(guān)。

B7－H3不僅表現(xiàn)在調(diào)控T細胞， 還具有調(diào)控NK細胞的作用，4IgB7－H3可以和NK細胞上的不明受體結(jié)合傳遞抑制信號從而下調(diào)NK細胞的細胞毒性， 抑制NK細胞介導(dǎo)的溶菌作用，致使神經(jīng)母瘤細胞逃脫免疫應(yīng)答。B7－H3的表達

B7－H3在正常組織中限制性表達

大量正常組織的免疫組化（IHC）分析顯示， B7－H3僅在少數(shù)組織中低表達，甚至檢測不到。用B7－H3特異性單克隆抗體對美國Biomax公司的組織芯片進行染色，結(jié)果僅對唾液腺腺泡細胞、胃上皮細胞和腎上腺細胞有弱細胞質(zhì)染色。在其它的研究中，也只觀察到胃、膽囊、前列腺、子宮頸和子宮內(nèi)膜的基底側(cè)膜的弱染色。

B7－H3在原發(fā)性惡性腫瘤中廣泛表達

多項研究顯示，B7－H3在腎細胞癌中的表達率為33．0％，在肝細胞癌中為91．8％。值得注意的是，腎細胞癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的B7－H3表達頻率最低（分別為33．0％和36．7％，p＜0．001），而所有其他實體癌類型的B7－H3表達頻率至少為52．3％。在胃腸道腫瘤中，肝細胞癌的B7－H3表達頻率最高（91．8％），胃癌的B7－H3表達頻率最低（58．0％）。在泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中，腎細胞癌的B7－H3表達頻率最低，而卵巢癌的B7－H3表達頻率最高（88．3％）。當(dāng)所有癌癥被包括在內(nèi)時，B7－H3陽性的累積頻率為59．5％（15877／26703）。

除了在癌細胞上高表達外，B7－H3還在腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)成纖維細胞和腫瘤相關(guān)血管（TAV）上高表達，這種表達模式可能允許B7－H3靶向治療甚至消除那些沒有檢測到B7－H3表達的癌細胞。

B7－H3的靶向治療

目前，有超過90項臨床試驗已經(jīng)或正在測試B7－H3靶向抗體、雙抗、ADC以及CAR－T等免疫治療策略的安全性和有效性。

B7－H3靶向放射免疫療法

131I標(biāo)記的單克隆抗體8H9（omburtamab，Y－mAbs）已用于轉(zhuǎn)移性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)母細胞瘤（NCT00089245）患者和促結(jié)締組織增生性小圓細胞瘤（NCT01099644）患者的腹腔注射，并且耐受性良好。同樣，在彌漫性腦橋膠質(zhì)瘤（NCT01502917）中測試了124I標(biāo)記的單克隆抗體8H9，同樣耐受性良好。

特異性單抗與化療藥物結(jié)合

例如，MGC018（人源化B7－H3抗體偶聯(lián)藥物，具有可切割的連接子與多卡霉素有效載荷，MacroGenics）目前正在I／II期試驗中（NCT03729596）。此外，DS7300a（Daiichi Sankyo）是另外一種ADC，由B7－H3特異性單抗與四拓撲異構(gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)而成，目前正在進行I／II期試驗（NCT04145622）。

Fc增強的單克隆抗體

在該治療類別中，enoblituzumab（MGA271，MacroGenics）是一種完全人源化的單抗，含有一個Fc結(jié)構(gòu)域，通過增加其與活化受體CD16A的結(jié)合并減少其與抑制受體CD32B的結(jié)合來增強其抗腫瘤功能，在兩個I期試驗中發(fā)現(xiàn)（NCT01391143，NCT02475213）具有良好的耐受性和安全性。enoblituzumab聯(lián)合ipilimumab治療非小細胞肺癌和黑色素瘤（NCT02381314）的I期試驗和評估新輔助enoblituzumab治療前列腺癌（NCT02923180）的II期試驗的結(jié)果尚待確定。

雙特異性抗體

許多B7－H3雙抗策略目前正在臨床前研究中開發(fā)。包括B7－H3靶向T細胞接合器以及與檢查點阻斷的結(jié)合。例如，obrindamab（MGD009，MacroGenics），一種人源化的CD3xB7－H3－BsAb已在晚期B7－H3表達腫瘤（NCT02628535）中進行了試驗，耐受性良好。

靶向CAR－T

已經(jīng)進入臨床階段，目前正在2項針對膠質(zhì)母細胞瘤（NCT04077866）和兒童膠質(zhì)瘤（NCT04185038）的試驗中進行評估。

靶向三特異性殺傷接合器（TriKEs）

TriKEs由3個不同特異性的單鏈抗體或2個單鏈抗體（CD16特異性和TA特異性）和一種細胞因子（如IL－15）組成。B7－H3特異性的單鏈抗體與抗CD16單域抗體產(chǎn)生了B7－H3／CD16／IL－15三聯(lián)體，在體外和小鼠試驗中，針對頭頸部鱗狀細胞癌、PDAC和卵巢癌的腫瘤負荷顯著降低。

B7－H3的靶向藥物

據(jù)公開資料統(tǒng)計，進入臨床的B7－H3在研藥物已達數(shù)十款，方向涉及單雙抗、ADC、CAR－T細胞療法等。

Omburtamab

Omburtamab是Y－Mabs公司開發(fā)的一款與放射性同位素連接，能夠結(jié)合到腫瘤細胞表面B7－H3抗原的單克隆抗體。與系統(tǒng)（全身）給藥相比，將治療性液體輻射直接遞送，可使藥物直達腫瘤。2020年10月，Y－Mabs公布的關(guān)鍵101（NCT03275402）多中心研究結(jié)果顯示：在入組并接受治療的17例神經(jīng)母細胞瘤患者中，中位隨訪26周，12個月總體生存（OS）率為78％；而歷史對照組中，一年OS率大約為30％。2022年4月6日，Y－Mabs正式公司宣布向美國FDA提交BLA申請，適應(yīng)癥為兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)／軟腦膜轉(zhuǎn)移的神經(jīng)母細胞瘤；Omburtamab有望成為第一個針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）／軟腦膜轉(zhuǎn)移的神經(jīng)母細胞瘤患者的靶向療法。EnoblituzumabEnoblituzumab是由MacroGenics采用獨家Fc優(yōu)化技術(shù)開發(fā)的一款經(jīng)過免疫分子優(yōu)化的、針對B7－H3靶點的全新單克隆抗體。在SITC 2018上公布的一項1期隊列擴展研究的數(shù)據(jù)顯示，Enoblituzumab聯(lián)合PD－1抗體在頭頸癌患者和非小細胞肺癌患者中的客觀緩解率 （ORR） 分別為33．3％和35．7％；PD－L1表達＜1％。

目前，該療法正在進行臨床2期研究，將enoblituzumab與retifanlimab（PD－1 抗體）或tebotelimab（PD－1＆LAG－3 雙特異性DART?分子）聯(lián)合用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸癌患者的一線治療。

MGC－018

MGC－018是由MacroGenics開發(fā)的一款B7－H3 ADC藥物，能夠?qū)�DNA烷基化劑杜卡霉素（duocarmycin）遞送到表達B7－H3的腫瘤細胞中，杜卡霉素破壞分裂細胞和非分裂細胞的DNA，導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。

2021 ASCO年會上MacroGenics公布了MGC018正在進行的I期劑量遞增臨床試驗的初步安全性和抗腫瘤活性數(shù)據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MGC018顯示出初步的抗腫瘤活性，尤其在晚期轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者中療效優(yōu)異，在4例患者中觀察到PR。值得注意的是，這些患者在接受MGC018治療前平均接受過4種不同療法，包括化療和新一代雄激素受體抑制劑（阿比特龍和恩扎盧胺）。DS－7300DS－7300是第一三共處于臨床階段開發(fā)的第四個ADC，采用了該公司專有的DXd技術(shù)，將人源化抗B7－H3單抗與拓撲異構(gòu)酶I抑制劑通過四肽鏈接子偶聯(lián)而成。

2021年9月，第一三共首次公布了DS－7300的臨床試驗數(shù)據(jù)，其1／2期臨床數(shù)據(jù)顯示，在70例晚期／不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤成人患者中，15例患者確認PR，另有32例患者病情穩(wěn)定，該數(shù)據(jù)表明DS－7300在既往接受治療的晚期實體瘤患者中臨床療效和總體耐受性良好。Mirzotamab clezutoclaxMirzotamab clezutoclax（ABBV－155）是艾伯維開發(fā)的一款B7－H3 ADC藥物，其毒素載荷是促進細胞凋亡的BCL－XL抑制劑。Bcl－xL凋亡抑制劑是凋亡Bcl－2家族成員，其過度表達是癌細胞獲得凋亡抵抗的機制之一，通過阻斷Bcl－xL上B7－H3結(jié)合域的藥物可以觸發(fā)癌細胞凋亡。目前，該療法正用于治療晚期實體瘤患者的1期臨床研究。BAT8009BAT8009是百奧泰自主研發(fā)靶向B7－H3的ADC，由重組人源化抗B7－H3抗體與毒性小分子拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，通過可剪切連接子連接而成。在體內(nèi)外藥理研究中，BAT8009都表現(xiàn)出高效的抗腫瘤活性，目前已獲批臨床。TAA－06TAA－06是博生吉生物自主開發(fā)的B7－H3 CAR－T細胞療法，2022年4月11日，其臨床試驗申請獲得NMPA受理。此前，2022年3月18日，F(xiàn)DA宣布授予該療法孤兒藥資格認定，3月26日，F(xiàn)DA又宣布授予該療法罕見兒科疾病認定，用于治療神經(jīng)母細胞瘤。

小結(jié)

B7－H3在所有類型的癌癥中高度表達，但在正常組織中的分布有限，因此是一個有效的安全靶點。目前，包括單抗、雙抗、ADC、CAR－T等多種B7－H3的靶向免疫治療策略已經(jīng)被開發(fā)出來并在臨床試驗中進行了測試，并且展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，是一個非常有吸引力的靶點。

       原文標(biāo)題 : 靶點說 | B7-H3