靶點說 | B7-H3
在細胞免疫反應(yīng)中,T細胞的增殖和活化不僅需要T細胞受體TCR識別APC或腫瘤細胞表面MHC提呈的第一信號,還需要共刺激分子提供的第二信號。B7-CD28超家族是目前發(fā)現(xiàn)的共刺激分子家族之一,屬于免疫球蛋白超家族。
B7-H3,盡管最初人們發(fā)現(xiàn)它能刺激T細胞反應(yīng)和IFN-γ的產(chǎn)生,但大多數(shù)文獻認為它與T細胞的抑制有關(guān)。由于其在腫瘤免疫逃避中的作用,B7-H3已成為新的免疫治療靶點。更有趣的是,研究表明B7-H3在腫瘤進展中除了免疫逃避外,在其它方面,包括侵襲和遷移、血管生成以及通過表觀遺傳修飾物進行基因調(diào)控上還起著重要作用。
目前,B7-H3靶向免疫治療策略已經(jīng)在多種癌癥類型中進行了測試。B7-H3靶向策略的廣泛適用性還表現(xiàn)在所測試的多種效應(yīng)器機制:阻斷抗體、放射性同位素結(jié)合、ADC、雙特異性、三特異性和Fc增強的B7-H3單抗,以及B7-H3特異性CAR-T細胞。
B7-H3的結(jié)構(gòu)與功能
B7-H3(CD276)是一種I型跨膜蛋白,屬于B7免疫共刺激和共抑制家族成員,其配體尚不明確。2001年,B7-H3首次被發(fā)現(xiàn)并確定為B7家族成員;同時,也證實了B7-H3與其他家族成員存在20%-27%相似性。B7-H3蛋白由染色體15q24基因編碼,結(jié)構(gòu)上包括涵蓋胞外域、跨膜域和短胞內(nèi)域在內(nèi)的316個氨基酸組成。B7-H3蛋白胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域很短,尚無已知的信號基序。此外,由于外顯子重復(fù),人B7-H3蛋白包含一對或兩對相同的胞外結(jié)構(gòu)域造成了兩種亞型:2IgB7-H3由一對免疫球蛋白可變區(qū)(IgV)樣和免疫球蛋白恒定區(qū)(IgC)樣胞外結(jié)構(gòu)域組成;4IgB7-H3包含兩對相同的IgV樣和IgC樣胞外結(jié)構(gòu)域,也是人類細胞中的主要亞型。
研究發(fā)現(xiàn),B7-H3是一種共刺激/共抑制分子,其具有對CD4+和CD8+細胞的共刺激作用,作為一種共刺激分子,B7H3信號誘導(dǎo)細胞免疫,促進細胞因子 IFN-γ、IL-8、TNF-α 等的分泌,增強CD8+T細胞的細胞毒作用;另外,其可以抑制Treg細胞,從而使腫瘤逃逸免疫反應(yīng),其機制可能與NFAT、NFkB和AP-1因子,T細胞表面受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的三個主要信號通路相關(guān)。
B7-H3不僅表現(xiàn)在調(diào)控T細胞, 還具有調(diào)控NK細胞的作用,4IgB7-H3可以和NK細胞上的不明受體結(jié)合傳遞抑制信號從而下調(diào)NK細胞的細胞毒性, 抑制NK細胞介導(dǎo)的溶菌作用,致使神經(jīng)母瘤細胞逃脫免疫應(yīng)答。B7-H3的表達
B7-H3在正常組織中限制性表達
大量正常組織的免疫組化(IHC)分析顯示, B7-H3僅在少數(shù)組織中低表達,甚至檢測不到。用B7-H3特異性單克隆抗體對美國Biomax公司的組織芯片進行染色,結(jié)果僅對唾液腺腺泡細胞、胃上皮細胞和腎上腺細胞有弱細胞質(zhì)染色。在其它的研究中,也只觀察到胃、膽囊、前列腺、子宮頸和子宮內(nèi)膜的基底側(cè)膜的弱染色。
B7-H3在原發(fā)性惡性腫瘤中廣泛表達
多項研究顯示,B7-H3在腎細胞癌中的表達率為33.0%,在肝細胞癌中為91.8%。值得注意的是,腎細胞癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的B7-H3表達頻率最低(分別為33.0%和36.7%,p<0.001),而所有其他實體癌類型的B7-H3表達頻率至少為52.3%。在胃腸道腫瘤中,肝細胞癌的B7-H3表達頻率最高(91.8%),胃癌的B7-H3表達頻率最低(58.0%)。在泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中,腎細胞癌的B7-H3表達頻率最低,而卵巢癌的B7-H3表達頻率最高(88.3%)。當(dāng)所有癌癥被包括在內(nèi)時,B7-H3陽性的累積頻率為59.5%(15877/26703)。
除了在癌細胞上高表達外,B7-H3還在腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)成纖維細胞和腫瘤相關(guān)血管(TAV)上高表達,這種表達模式可能允許B7-H3靶向治療甚至消除那些沒有檢測到B7-H3表達的癌細胞。
B7-H3的靶向治療
目前,有超過90項臨床試驗已經(jīng)或正在測試B7-H3靶向抗體、雙抗、ADC以及CAR-T等免疫治療策略的安全性和有效性。
B7-H3靶向放射免疫療法
131I標(biāo)記的單克隆抗體8H9(omburtamab,Y-mAbs)已用于轉(zhuǎn)移性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)母細胞瘤(NCT00089245)患者和促結(jié)締組織增生性小圓細胞瘤(NCT01099644)患者的腹腔注射,并且耐受性良好。同樣,在彌漫性腦橋膠質(zhì)瘤(NCT01502917)中測試了124I標(biāo)記的單克隆抗體8H9,同樣耐受性良好。
特異性單抗與化療藥物結(jié)合
例如,MGC018(人源化B7-H3抗體偶聯(lián)藥物,具有可切割的連接子與多卡霉素有效載荷,MacroGenics)目前正在I/II期試驗中(NCT03729596)。此外,DS7300a(Daiichi Sankyo)是另外一種ADC,由B7-H3特異性單抗與四拓撲異構(gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)而成,目前正在進行I/II期試驗(NCT04145622)。
Fc增強的單克隆抗體
在該治療類別中,enoblituzumab(MGA271,MacroGenics)是一種完全人源化的單抗,含有一個Fc結(jié)構(gòu)域,通過增加其與活化受體CD16A的結(jié)合并減少其與抑制受體CD32B的結(jié)合來增強其抗腫瘤功能,在兩個I期試驗中發(fā)現(xiàn)(NCT01391143,NCT02475213)具有良好的耐受性和安全性。enoblituzumab聯(lián)合ipilimumab治療非小細胞肺癌和黑色素瘤(NCT02381314)的I期試驗和評估新輔助enoblituzumab治療前列腺癌(NCT02923180)的II期試驗的結(jié)果尚待確定。
雙特異性抗體
許多B7-H3雙抗策略目前正在臨床前研究中開發(fā)。包括B7-H3靶向T細胞接合器以及與檢查點阻斷的結(jié)合。例如,obrindamab(MGD009,MacroGenics),一種人源化的CD3xB7-H3-BsAb已在晚期B7-H3表達腫瘤(NCT02628535)中進行了試驗,耐受性良好。
靶向CAR-T
已經(jīng)進入臨床階段,目前正在2項針對膠質(zhì)母細胞瘤(NCT04077866)和兒童膠質(zhì)瘤(NCT04185038)的試驗中進行評估。
靶向三特異性殺傷接合器(TriKEs)
TriKEs由3個不同特異性的單鏈抗體或2個單鏈抗體(CD16特異性和TA特異性)和一種細胞因子(如IL-15)組成。B7-H3特異性的單鏈抗體與抗CD16單域抗體產(chǎn)生了B7-H3/CD16/IL-15三聯(lián)體,在體外和小鼠試驗中,針對頭頸部鱗狀細胞癌、PDAC和卵巢癌的腫瘤負荷顯著降低。
B7-H3的靶向藥物
據(jù)公開資料統(tǒng)計,進入臨床的B7-H3在研藥物已達數(shù)十款,方向涉及單雙抗、ADC、CAR-T細胞療法等。
Omburtamab
Omburtamab是Y-Mabs公司開發(fā)的一款與放射性同位素連接,能夠結(jié)合到腫瘤細胞表面B7-H3抗原的單克隆抗體。與系統(tǒng)(全身)給藥相比,將治療性液體輻射直接遞送,可使藥物直達腫瘤。2020年10月,Y-Mabs公布的關(guān)鍵101(NCT03275402)多中心研究結(jié)果顯示:在入組并接受治療的17例神經(jīng)母細胞瘤患者中,中位隨訪26周,12個月總體生存(OS)率為78%;而歷史對照組中,一年OS率大約為30%。2022年4月6日,Y-Mabs正式公司宣布向美國FDA提交BLA申請,適應(yīng)癥為兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)/軟腦膜轉(zhuǎn)移的神經(jīng)母細胞瘤;Omburtamab有望成為第一個針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)/軟腦膜轉(zhuǎn)移的神經(jīng)母細胞瘤患者的靶向療法。EnoblituzumabEnoblituzumab是由MacroGenics采用獨家Fc優(yōu)化技術(shù)開發(fā)的一款經(jīng)過免疫分子優(yōu)化的、針對B7-H3靶點的全新單克隆抗體。在SITC 2018上公布的一項1期隊列擴展研究的數(shù)據(jù)顯示,Enoblituzumab聯(lián)合PD-1抗體在頭頸癌患者和非小細胞肺癌患者中的客觀緩解率 (ORR) 分別為33.3%和35.7%;PD-L1表達<1%。
目前,該療法正在進行臨床2期研究,將enoblituzumab與retifanlimab(PD-1 抗體)或tebotelimab(PD-1&LAG-3 雙特異性DART?分子)聯(lián)合用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸癌患者的一線治療。
MGC-018
MGC-018是由MacroGenics開發(fā)的一款B7-H3 ADC藥物,能夠?qū)NA烷基化劑杜卡霉素(duocarmycin)遞送到表達B7-H3的腫瘤細胞中,杜卡霉素破壞分裂細胞和非分裂細胞的DNA,導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。
2021 ASCO年會上MacroGenics公布了MGC018正在進行的I期劑量遞增臨床試驗的初步安全性和抗腫瘤活性數(shù)據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),MGC018顯示出初步的抗腫瘤活性,尤其在晚期轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者中療效優(yōu)異,在4例患者中觀察到PR。值得注意的是,這些患者在接受MGC018治療前平均接受過4種不同療法,包括化療和新一代雄激素受體抑制劑(阿比特龍和恩扎盧胺)。DS-7300DS-7300是第一三共處于臨床階段開發(fā)的第四個ADC,采用了該公司專有的DXd技術(shù),將人源化抗B7-H3單抗與拓撲異構(gòu)酶I抑制劑通過四肽鏈接子偶聯(lián)而成。
2021年9月,第一三共首次公布了DS-7300的臨床試驗數(shù)據(jù),其1/2期臨床數(shù)據(jù)顯示,在70例晚期/不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤成人患者中,15例患者確認PR,另有32例患者病情穩(wěn)定,該數(shù)據(jù)表明DS-7300在既往接受治療的晚期實體瘤患者中臨床療效和總體耐受性良好。Mirzotamab clezutoclaxMirzotamab clezutoclax(ABBV-155)是艾伯維開發(fā)的一款B7-H3 ADC藥物,其毒素載荷是促進細胞凋亡的BCL-XL抑制劑。Bcl-xL凋亡抑制劑是凋亡Bcl-2家族成員,其過度表達是癌細胞獲得凋亡抵抗的機制之一,通過阻斷Bcl-xL上B7-H3結(jié)合域的藥物可以觸發(fā)癌細胞凋亡。目前,該療法正用于治療晚期實體瘤患者的1期臨床研究。BAT8009BAT8009是百奧泰自主研發(fā)靶向B7-H3的ADC,由重組人源化抗B7-H3抗體與毒性小分子拓撲異構(gòu)酶I抑制劑,通過可剪切連接子連接而成。在體內(nèi)外藥理研究中,BAT8009都表現(xiàn)出高效的抗腫瘤活性,目前已獲批臨床。TAA-06TAA-06是博生吉生物自主開發(fā)的B7-H3 CAR-T細胞療法,2022年4月11日,其臨床試驗申請獲得NMPA受理。此前,2022年3月18日,F(xiàn)DA宣布授予該療法孤兒藥資格認定,3月26日,F(xiàn)DA又宣布授予該療法罕見兒科疾病認定,用于治療神經(jīng)母細胞瘤。
小結(jié)
B7-H3在所有類型的癌癥中高度表達,但在正常組織中的分布有限,因此是一個有效的安全靶點。目前,包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T等多種B7-H3的靶向免疫治療策略已經(jīng)被開發(fā)出來并在臨床試驗中進行了測試,并且展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景,是一個非常有吸引力的靶點。
原文標(biāo)題 : 靶點說 | B7-H3
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