CD47腫瘤靶向藥物的研究現(xiàn)狀
前言
CD47是一種跨膜蛋白,它是一種細(xì)胞表面糖蛋白分子,屬于免疫球蛋白超家族,與多種蛋白質(zhì)結(jié)合,包括整合素、血小板反應(yīng)蛋白-1和信號調(diào)節(jié)蛋白α(SIRPα)。CD47是一種重要的腫瘤抗原,與各種癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。CD47與SIRPα的相互作用觸發(fā)巨噬細(xì)胞的“不要吃我”信號,抑制吞噬作用。近年來,越來越多的數(shù)據(jù)表明,CD47-SIRPα軸是包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤在內(nèi)的不同癌癥的關(guān)鍵免疫檢查點,類似于實體瘤的PD-1/PD-L1。CD47-SIRPα阻斷已成為PD-1/PD-L1后各種惡性腫瘤的下一代免疫檢查點阻斷策略。
然而,在成為該領(lǐng)域當(dāng)前的新焦點之前,幾年前CD47的前景相當(dāng)黯淡。2017年,歐洲CD47單抗Ti-061的一期臨床試驗(2016-004372-22)終止。然后,在2018年,CD47單克隆抗體CC-90002在一期臨床試驗(NCT0264102)中失敗。CD47單克隆抗體引起的嚴(yán)重溶血反應(yīng)是這些臨床失敗的主要問題。反復(fù)的挫折使開發(fā)用于癌癥治療的CD47的前景非常悲觀。
2019年,當(dāng)CD47單抗magrolimab和阿扎胞苷聯(lián)合治療急性髓系白血病(AML)/骨髓增生異常綜合征(MDS)時,顯示出優(yōu)異且可持續(xù)的療效,且血液學(xué)毒性可控。從那時起,CD47靶向藥物的開發(fā)獲得了新生,并進(jìn)入了一個新時代。
CD47的結(jié)構(gòu)和配體
CD47是一種具有糖基化的跨膜蛋白,在各種不同的細(xì)胞類型表達(dá)。CD47屬于免疫球蛋白超家族,是由整合素、G蛋白和膽固醇組成的超分子復(fù)合物。CD47的結(jié)構(gòu)包括與相應(yīng)配體相互作用的胞外可變區(qū)、高疏水性跨膜段形成的跨膜區(qū)和親水羧基端胞內(nèi)區(qū),CD47激活后可以介導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移、吞噬以及細(xì)胞凋亡,免疫穩(wěn)態(tài)和抑制NO信號傳導(dǎo)等一系列過程。
CD47的配體包括SIRPα、血小板反應(yīng)蛋白-1(TSP-1)和整合素(αvβ3和α2β1)。SIRPα,也稱為SHPS-1,是一種跨膜蛋白,其胞外區(qū)域含有三個免疫球蛋白超家族樣區(qū)域:一個NH2末端的V型結(jié)構(gòu)域和兩個C1樣的IgSF結(jié)構(gòu)域,NH2末端結(jié)構(gòu)域能夠與CD47結(jié)合。SIRPα在髓系細(xì)胞膜上高表達(dá),如巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和髓樣樹突狀細(xì)胞。它調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和吞噬活動,以及免疫穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成。TSP-1是一種同三聚體多結(jié)構(gòu)域細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白,屬于細(xì)胞外分泌蛋白家族,由多種已知結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)成分和細(xì)胞表面受體的結(jié)構(gòu)域組成。TSP-1由血小板、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其他多種非造血細(xì)胞分泌。TSP-1與CD47結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和遷移的環(huán)腺苷酸/環(huán)磷苷的濃度變化,TSP-1還誘導(dǎo)細(xì)胞對組織損傷的反應(yīng)。
CD47的病理生理功能
癌細(xì)胞利用CD47的“不要吃我”的功能,在表面表達(dá)的CD47水平高于非惡性細(xì)胞;大量研究表明,CD47在不同類型的腫瘤中過度表達(dá),包括骨髓瘤、平滑肌肉瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤,乳腺癌,骨肉瘤,頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。CD47高表達(dá)水平與癌癥惡化的治療反應(yīng)和預(yù)后相關(guān)。
CD47的表達(dá)被巨噬細(xì)胞用來區(qū)分“自我”或“非自我”。CD47在非惡性細(xì)胞和多種癌細(xì)胞表面表達(dá),可與髓系細(xì)胞(尤其是巨噬細(xì)胞)上的SIRPα跨膜蛋白結(jié)合,形成CD47-SIRPα信號復(fù)合物。SIRPα的細(xì)胞外IgV結(jié)構(gòu)域與CD47結(jié)合,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ITIM基序上的酪氨酸磷酸化;SIRPα也與含有酪氨酸磷酸酶的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合,這兩種信號都能抑制肌球蛋白IIA在吞噬突觸中的積累,并促進(jìn)“不要吃我”信號的釋放,這些信號抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用,保護(hù)正常細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的損害。
相反,當(dāng)CD47的表面表達(dá)減少時,CD47-SIRPα信號通路減弱,巨噬細(xì)胞可以向這些細(xì)胞移動并吞噬它們。正常紅細(xì)胞上的CD47與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合,產(chǎn)生阻止吞噬作用的抑制信號,但當(dāng)紅細(xì)胞衰老時,CD47的表達(dá)水平降低,CD47缺乏的衰老紅細(xì)胞被視為外來物,并被脾臟中的巨噬細(xì)胞迅速清除。CD47及其配體不僅調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),還介導(dǎo)各種病理生理過程,如中性粒細(xì)胞趨化和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育,并在免疫耐受和T細(xì)胞活化中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。
國外靶向CD47治療的臨床進(jìn)展
近年來,CD47單克隆抗體的臨床研究在美國迅速開展。截至2021年8月28日,在臨床試驗中登記了CD47靶向治療的46項臨床試驗。這些臨床試驗中研究了不同類型的癌癥患者,包括29項實體瘤試驗和14項血液系統(tǒng)惡性腫瘤試驗和3項混合試驗。
CC-90002
CC-90002是進(jìn)入臨床研究的第一代人源化抗CD47抗體。CC-90002的首次臨床試驗(NCT02641002)于2018年底終止,因為其在R/R AML和高危MDS中的初步單藥治療數(shù)據(jù)未能為進(jìn)一步的劑量增加/擴(kuò)大提供充分證據(jù)。在修改給藥策略和其他程序后,CC-90002在臨床試驗(NCT02367196)中重新啟動。
CC-90002不促進(jìn)HA,同時保持與CD47的高親和力結(jié)合,并抑制CD47-SIRPα相互作用。對一組血液癌細(xì)胞系的研究顯示,來那度胺耐藥的MM細(xì)胞系和患者的AML細(xì)胞具有濃度依賴性CC-90002介導(dǎo)的吞噬作用。在非人靈長類動物中,CC-90002表現(xiàn)出可接受的藥代動力學(xué)特性和良好的毒性特征。這些數(shù)據(jù)證明了CC-90002在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的潛在活性,并為臨床研究CC-90002-ST-001(NCT02367196)和CC-90002-AML-001(NCT0264102)提供了依據(jù)。
Hu5F9-G4(5F9)
Hu5F9-G4(5F9,Magrolimab)是一種人源化IgG4抗體,以高親和力靶向CD47。5F9在體外誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的對原代人AML細(xì)胞的吞噬作用,在體內(nèi)完全根除人AML。5F9已進(jìn)入AML和實體瘤患者的臨床試驗(NCT02216409)。
研究表明,Hu5F9-G4單獨或與其他抗體結(jié)合可能導(dǎo)致正常造血細(xì)胞意外死亡。出于安全考慮,5F9在臨床設(shè)計中采用了改進(jìn)的給藥方案。當(dāng)5F9被用作單一療法時,復(fù)發(fā)/難治性AML/MDS和實體瘤患者的應(yīng)答率相對較低。這可能是由于IgG4對巨噬細(xì)胞上Fcγ受體的親和力降低,從而限制了抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用(ADCP)。此外,接受Hu5F9-G4治療的患者的血漿樣本對所有紅細(xì)胞和血小板顯示出強烈反應(yīng)。
另一項針對75名R/R非霍奇金淋巴瘤患者的Ib/II期臨床試驗顯示,5F9聯(lián)合利妥昔單抗治療的客觀緩解率(ORR)為49%,完全緩解率(CR)為21%。在另一項Ib期研究中,與DNA去甲基化劑阿扎胞苷聯(lián)合使用,11例未經(jīng)治療的MDS患者的ORR為100%,CR為55%,14例未經(jīng)治療的AML患者的CR為64%。
TTI-621和TTI-622
TTI-621是一種靶向CD47的SIRPα融合蛋白,可通過誘餌受體(SIRPα-Fc)阻斷CD47。TTI-621在復(fù)發(fā)性難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的臨床試驗表明,全身給藥TTI-621可導(dǎo)致CD47阻斷和與吞噬作用相關(guān)的細(xì)胞因子劑量依賴性增加,與暫時的可逆性血小板減少癥相關(guān),表明巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的循環(huán)血小板清除增強,隨后出現(xiàn)強勁的骨髓再生反應(yīng)。
TTI-621聯(lián)合利妥昔單抗治療164例B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者的I期研究顯示,TTI-621聯(lián)合利妥昔單抗對R/R B-NHL和T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)患者具有良好的耐受性,并在R/R B-NHL患者中顯示出良好的單藥治療活性。所有患者的ORR為13%,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)為29%(2/7),T-NHL中TTI-621單藥治療的ORR為25%(8/32),DLBCL中TTI-621聯(lián)合利妥昔單抗治療的ORR為21%(5/24)。
同時,另一種CD47受體阻滯劑TTI-622在晚期R/R淋巴瘤患者中的I期劑量遞增研究顯示,1名4期非生發(fā)中心B細(xì)胞DLBCL患者最初在第8周達(dá)到PR,在第36周達(dá)到CR。這兩種藥物的區(qū)別在于不同的Fc亞型。TTI-621和TTI-622分別使用IgG1 Fc和IgG4 Fc。由于TTI-622的IgG4 Fc區(qū)與Fc受體之間的相互作用比IgG1更為有限,因此推測TTI-622將向巨噬細(xì)胞傳遞更溫和的“吞噬”信號。
ALX-148
ALX148是一種誘餌受體融合蛋白,由一個高親和力結(jié)合CD47的突變SIRPα結(jié)構(gòu)域和一個緩解HA和貧血的非活性Fc域組成。迄今為止的結(jié)果表明,ALX148與其他抗癌藥物(如赫賽汀和Keytruda)聯(lián)合應(yīng)用于實體瘤患者時,通常對中度不良事件具有良好的耐受性。雖然單藥治療未觀察到完全或部分應(yīng)答,但與曲妥珠單抗聯(lián)合治療HER2陽性胃癌患者的部分應(yīng)答率為22%,與pembrolizumab聯(lián)合治療HNSC患者的部分應(yīng)答率為16%。
最近的臨床數(shù)據(jù)表明,將ALX148與曲妥珠單抗、ramucirumab和紫杉醇的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案聯(lián)合使用,初步證實的有希望的客觀緩解率為72%,估計12個月的OS為76%。沒有達(dá)到最大耐受劑量。
AO-176
AO-176是一種人源化的抗CD47單克隆抗體。AO-176不僅能優(yōu)先與腫瘤細(xì)胞而非正常細(xì)胞結(jié)合,在酸性微環(huán)境(低pH)中更有效地與腫瘤結(jié)合,而且能以細(xì)胞自主的方式直接殺死腫瘤細(xì)胞,而不是抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)。與其他CD47阻斷抗體相比,AO-176與紅細(xì)胞的結(jié)合可以忽略不計,并且不會誘發(fā)HA和暫時性貧血。
對晚期實體瘤患者的首次人體研究表明,AO-176是一種耐受性良好的抗CD47治療藥物,觀察到持久的抗腫瘤活性。目前,AO-176聯(lián)合紫杉醇治療部分實體瘤(NCT03834948)和多發(fā)性骨髓瘤(NCT04445701)的臨床試驗正在進(jìn)行中。
SRF231
SRF231是一種全人源IgG4的抗CD47抗體,先前被FDA授予孤兒藥資格,用于治療多發(fā)性骨髓瘤患者。SRF231具有雙重抗腫瘤活性:SRF231可與巨噬細(xì)胞上的CD32a結(jié)合誘導(dǎo)FcγR介導(dǎo)的癌細(xì)胞吞噬,并且可作為支架將CD47介導(dǎo)的死亡信號送入腫瘤細(xì)胞。臨床前研究表明,SRF231能與CD47高親和力結(jié)合,體外殺傷癌細(xì)胞,具有較強的抗腫瘤活性。此外,SRF231的一個潛在安全優(yōu)勢是它不會引起可檢測的紅細(xì)胞凝集或吞噬。
TG-1801
TG-1801是一種針對CD19和CD47的雙特異性抗體。通過聯(lián)合靶向CD47和CD19,TG-1801有可能克服現(xiàn)有CD47靶向療法的局限性,避免不加選擇地阻斷CD47對健康細(xì)胞造成的副作用。目前,TG-1801正在進(jìn)行了兩項I期臨床試驗(NCT03804996和NCT04806305)。
BI 765063
BI 765063(OSE-172)是SIRPα的人源化IgG4單克隆抗體拮抗劑,可阻斷SIRPα/CD47軸。BI 765063對50例晚期實體瘤患者進(jìn)行了單藥劑量遞增I期研究,包括卵巢癌、結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和腎臟腫瘤,結(jié)果顯示其具有良好的耐受性安全性、藥代動力學(xué)和有效性。1例肝細(xì)胞癌(HCC)合并肝和肺轉(zhuǎn)移患者及7項既往治療顯示,治療后持續(xù)27周的部分緩解。
其他還有一些CD47單抗或雙抗以及融合蛋白正在進(jìn)行臨床試驗,例如DSP107(NCT04937166,NCT04440735),IMC-002(NCT04306224)和STI-6643(NCT04900519)。
國內(nèi)靶向CD47治療的臨床進(jìn)展
近年來,中國在抗CD47治療方面也取得了很大進(jìn)展。根據(jù)NMPA的信息,至少有17種CD47靶向藥物已被批準(zhǔn)用于臨床研究,占全球CD47靶向藥物的一半以上。
TJC4
TJC4(也稱為TJ011133,lemzoparlimab)是一種高度差異化的紅細(xì)胞保護(hù)CD47抗體,具有獨特的表位。它具有很強的抗腫瘤活性,并盡量減少與正常紅細(xì)胞的結(jié)合,從而減少某些CD47單抗可能引起的HA。
lemzoparlimab(NCT04202003)在I/IIa期研究中的初步結(jié)果表明,在5名之前接受過2-4次治療的R/R AML和MDS患者中,具有良好的耐受性安全性和一定的臨床療效。特別值得注意的是,一名原發(fā)性難治性AML患者在以1 mg/kg的劑量接受2個周期的lemzoparlimab治療后,達(dá)到形態(tài)學(xué)無白血病狀態(tài)(MLFS)。
目前,有兩個正在進(jìn)行的一期臨床試驗,分別是MM中的NCT04895410和AML/MDS中的NCT04912063。
IBI188和IBI322
IBI188是一種特異性阻斷CD47-SIRPα軸的重組人抗CD47單克隆抗體。臨床前研究結(jié)果顯示,IBI188治療可上調(diào)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞運動和炎癥相關(guān)基因,在AML異種移植模型中觀察到IBI188增強的抗腫瘤效果。目前,有5項針對不同惡性腫瘤的IBI188臨床試驗正在進(jìn)行(NCT04861948、NCT04485065、NCT04485052、NCT03717103、NCT03763149)。
IBI322是一種新的BsAb,同時針對CD47和PD-L1。它已于2020年1月在中國獲得臨床研究批準(zhǔn),適應(yīng)癥是實體腫瘤和血液腫瘤。目前,已注冊了4項IBI322相關(guān)臨床試驗,分別為NCT04912466、NCT04338659、NCT04328831和NCT04795128,用于不同的惡性腫瘤。
HX009
HX009是一種同時阻斷CD47和PD-1的雙抗。理論上,Hx009可以通過同時激活先天性和獲得性免疫應(yīng)答,抑制腫瘤免疫逃逸,釋放免疫檢查點的免疫抑制,從而達(dá)到協(xié)同抗腫瘤的效果。
一項I期臨床試驗(NCT04097769)評估了HX009在21例晚期惡性腫瘤患者中的安全性和有效性。在至少進(jìn)行過一次基線后腫瘤評估的18名患者中,3名患者達(dá)到PR,6名患者病情穩(wěn)定。目前,有兩個正在進(jìn)行的臨床試驗,分別是NCT04097769和NCT04886271。
IMM01、IMM0306、IMM2902
IMM01是以CD47為靶點的新一代SIRPαFc融合蛋白。作為單一療法,它在體內(nèi)具有很強的抗腫瘤活性。目前,有1項正在進(jìn)行的臨床試驗(CTR20191531)。初步結(jié)果顯示,一些患者出現(xiàn)了前所未有的反應(yīng),尤其是R/R經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者。在五名cHL登記受試者中,一名PD-1耐藥疾病患者在57周內(nèi)達(dá)到PR并繼續(xù)接受治療,3名患者達(dá)到SD,總體疾病控制率為80%。
IMM01不與人類紅細(xì)胞結(jié)合,在去糖基化修飾后,IMM01的免疫原性降低。因此,IMM01具有良好的PK、更好的組織通透性和生物利用度,以及更好的安全性,這反映在迄今為止招募的受試者中沒有抗藥物抗體(ADA)以及與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(SAE)。
IMM0306是一種同時針對CD47和CD20的雙特異性抗體陷阱。IMM0306設(shè)計用于以比結(jié)合CD47更高的親和力結(jié)合CD20,從而避免在正常組織中與CD47結(jié)合,從而降低與CD47靶點相關(guān)的毒性。目前,正在進(jìn)行兩項臨床試驗(NCT04746131和CTR20192612)。
IMM2902是另一種同時針對CD47和Her2的雙特異性抗體陷阱。該項目最近已被NMPA和FDA批準(zhǔn)用于Her2陽性實體瘤的I期臨床試驗。
AK117
AK117是一種具有獨特結(jié)構(gòu)的抗CD47單克隆抗體。它不僅保留了抗腫瘤活性,而且消除了紅細(xì)胞的凝集,顯著降低了巨噬細(xì)胞對紅細(xì)胞的吞噬活性。一期臨床試驗(NCT04349969)對15例晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者進(jìn)行的初步研究表明,AK117是安全的,耐受性良好,未觀察到與輸注相關(guān)的反應(yīng)(IRR)或嚴(yán)重治療相關(guān)的不良事件(TRAE)。
截至2021年8月30日,正在進(jìn)行4項臨床試驗(NDS04900350,NCT0498088,NCT0478334和NCT0434999)。同時,國內(nèi)有3項正在進(jìn)行的臨床試驗(CTR2011305、CTR2010825、CTR20202684)。
SHR-1603
SHR-1603是一種針對CD47的人源化IgG4單克隆抗體。目前,NCT(NCT03722186)和CDT(CTR20181964)系統(tǒng)中各有一項臨床試驗處于暫停狀態(tài)。
ZL-1201
ZL-1201是一種抗人CD47單克隆抗體。2020年7月, ZL-1201注射液被批準(zhǔn)在中國用于晚期實體瘤或惡性血液腫瘤患者的臨床研究。此前,它已被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)在美國進(jìn)行臨床試驗。目前,在NCT系統(tǒng)中有一項針對晚期癌癥患者的I期臨床試驗(NCT04257617),在CDT系統(tǒng)中還有一項針對局部晚期實體瘤或血液惡性腫瘤患者的臨床試驗(CTR2010973)。
JMT601
JMT601(CPO107)是一種對CD20和CD47具有協(xié)同靶向結(jié)合作用的雙特異性SIRPα融合蛋白。它基于經(jīng)批準(zhǔn)的抗CD20抗體,加入CD47結(jié)合片段SIRPα。臨床前毒理學(xué)研究表明,JMT601與CD20陰性細(xì)胞沒有明顯的結(jié)合,對CD47強陽性細(xì)胞如紅細(xì)胞和血小板也沒有明顯的影響。目前,已批準(zhǔn)一項I/II期多中心臨床試驗(NCT04853329)。
其他
臨床研究中還有幾個潛在的候選者,如LQ001、PT217、HLX-24等。總之,CD47-SIRPα信號通路具有巨大的治療潛力,在癌癥免疫治療中,CD47已成為繼PD-1/PD-L1之后另一個高度競爭的靶點。
靶向CD47抗腫瘤治療的挑戰(zhàn)
在小鼠和獼猴上使用抗CD47抗體進(jìn)行的臨床前研究表明,這些療法具有良好的耐受性。然而,2017年,Arch Oncology 終止了抗CD47單克隆抗體Ti-061的I/II期臨床試驗,而2018年,Celgene終止了抗CD47單克隆抗體CC-90002治療AML的臨床試驗。鑒于CD47的廣泛表達(dá),使用抗CD47抗體作為抗癌治療的潛在問題包括可能的非靶向效應(yīng),如貧血。CD47也在造血系統(tǒng)的非惡性細(xì)胞表達(dá),包括正常紅細(xì)胞、衰老紅細(xì)胞和血小板。Buatois等人表明Hu47F9-G4單獨或與其他抗體結(jié)合可能導(dǎo)致正常紅細(xì)胞意外死亡,可能導(dǎo)致貧血。然而,鑒于抗CD47抗體和SIRPα-Fc融合蛋白引起這種毒性,而高親和力SIRPα單體則不會引起這種毒性,因此抗CD47抗體的毒性似乎是Fc依賴的。這些發(fā)現(xiàn)表明,未來的研究應(yīng)該著眼于優(yōu)化抗CD47治療藥物的結(jié)構(gòu),以期設(shè)計出無不良副作用的新藥。除此之外,考慮到老年紅細(xì)胞可能更容易被吞噬,在未來的CD47/SIRPα靶向治療研究中,應(yīng)考慮患者年齡。
所謂的“抗原沉默”效應(yīng)也可能給抗CD47治療的發(fā)展帶來問題。CD47的普遍表達(dá)意味著一種藥物可能需要大的起始劑量和/或頻繁的給藥來實現(xiàn)對CD47的有效阻斷。另外,與CD47相比,SIRPα的組織學(xué)分布更為有限,這可能使其在靶向治療時毒性更小并有更大的阻斷作用。但是,對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)SIRPα的副作用應(yīng)該考慮到。此外,由于序列相似,與其他SIRP家族成員(SIRPβ和SIRPγ)之間可能發(fā)生交叉反應(yīng),而人類SIRPα至少鑒定出10種多態(tài)性,靶向這些不同的受體亞型的后果尚不清楚。在未來的研究中,應(yīng)研究靶向CD47及其配體的方法,特別是腫瘤細(xì)胞;這些方法可能包括新型藥物載體,如改性仿生納米顆粒或群體感應(yīng)細(xì)菌。除了新的給藥方法外,與腹膜內(nèi)或皮下給藥途徑相比,腫瘤內(nèi)給藥也有可能帶來更大的藥物傳遞和療效,并降低毒性。
如上所述,抗CD47治療的挑戰(zhàn)使人們開始研究聯(lián)合治療的使用,包括腫瘤細(xì)胞特異性調(diào)理抗體和T細(xì)胞檢查點抑制劑。例如,在非霍奇金淋巴瘤的小鼠模型中,抗CD47抗體(BRIC126或B6H12)與抗CD20抗體(利妥昔單抗)相結(jié)合,導(dǎo)致異種移植瘤模型中的人類淋巴瘤細(xì)胞消融。這些方法可用于提高腫瘤特異性和降低對表達(dá)CD47的非惡性細(xì)胞的靶向毒性。在類似的方法中,另一種靶向CD47和CD19的雙特異性抗體(NI-1701)被設(shè)計用于B細(xì)胞淋巴瘤和難治性白血病,而靶向CD47和PD-L1的融合蛋白也被證明通過激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)具有抗腫瘤功效。
小結(jié)
鑒于CD47-SIRPα信號能夠使惡性細(xì)胞逃避巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用,抑制CD47-SIRPα信號軸是一種很有前途的癌癥治療策略,多種CD47靶向藥物已進(jìn)入臨床試驗。
然而,這類治療方法仍然存在一系列的挑戰(zhàn),包括安全性問題,以及CD47-SIRPα復(fù)合物上游和下游的信號傳導(dǎo)機制還不完全清楚。因此,更好地了解腫瘤細(xì)胞逃避免疫清除的機制,以及抗CD47藥物的給藥途徑的改進(jìn),將有助于開發(fā)新的、有效的抗癌治療方法,增強對惡性細(xì)胞的吞噬功能。
參考文獻(xiàn):
1. Advances in Anti-Tumor Treatments Targeting the CD47/SIRPα Axis. FrontImmunol. 2020; 11: 18.
2. Targeting CD47 for cancer immunotherapy. JHematol Oncol. 2021; 14: 180.
原文標(biāo)題 : CD47腫瘤靶向藥物的研究現(xiàn)狀
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