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LAG-3的分子結(jié)構(gòu),你真的了解嗎?

前言

在過去的十幾年中,T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)(ICP)的發(fā)現(xiàn)以及CTLA-4和PD-1/PD-L1單克隆抗體抑制劑的開發(fā)徹底改變了免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域。新的與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的其他免疫檢查點(diǎn)也陸續(xù)成為腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。在這些新一代ICP中,淋巴細(xì)胞激活基因-3(LAG-3)已成為癌癥治療中最有前景和潛力的靶點(diǎn)之一。

LAG-3是在1990年首次被發(fā)現(xiàn)的,然而到目前為止,關(guān)于這個(gè)分子的精細(xì)結(jié)構(gòu)信息仍然匱乏。最近,Nature Immunology發(fā)表重要文章《Overcoming the LAG3phase problem》,利用酵母展示文庫(kù)的方法來選擇與野生型LAG-3相比表達(dá)水平更高、對(duì)配體親和力更高的LAG-3變體,通過形成LAG-3的新晶體結(jié)構(gòu),為這種分子的結(jié)構(gòu)和生物物理研究打開了大門,也為未來的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究提供了新的見解。

為什么要在結(jié)構(gòu)上如此深入地研究LAG-3?

LAG-3的一個(gè)主要功能是負(fù)調(diào)節(jié)主要組織相容性復(fù)合體II類(MHCII)介導(dǎo)的T細(xì)胞激活。LAG-3與CD4具有20%的序列同源性,與CD4相似,LAG-3與細(xì)胞表面的αβT細(xì)胞受體(TCR)結(jié)合。然而,與增強(qiáng)TCR信號(hào)的CD4相反,當(dāng)TCR與抗原遞呈細(xì)胞上的MHCII分子結(jié)合時(shí),LAG-3也與MHCII分子結(jié)合,并通過驅(qū)動(dòng)共受體-Lck解離抑制TCR信號(hào)。因此,LAG-3在細(xì)胞表面的分布和聚集會(huì)影響其活性。

另外, LAG-3的生物學(xué)之所以復(fù)雜,是因?yàn)槌薓HCII外,還發(fā)現(xiàn)了LAG-3的其他多個(gè)配體,即纖維蛋白原樣蛋白1(FGL1)、LSECtin、galectin 3和α-synuclein。雖然LAG3以TCR信號(hào)依賴的方式在T細(xì)胞表達(dá),但其在缺乏TCR表達(dá)的免疫細(xì)胞(如自然殺傷細(xì)胞、B細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞)上的存在和活性表明LAG-3可能具有多種功能,這些功能可能就來源于其多種配體的相互作用。

因此,對(duì)LAG-3分子結(jié)構(gòu)、表位和功能的深入研究,將會(huì)加強(qiáng)我們對(duì)LAG-3信號(hào)軸的了解,從而明晰LAG-3如何調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性變化,以指導(dǎo)開發(fā)靶向LAG-3的最有效的免疫療法。

LAG-3的新結(jié)構(gòu)告訴我們什么?

為了鑒定LAG-3胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu),作者將LAG-3 D1–D4結(jié)構(gòu)域與F7拮抗劑的單鏈可變片段(scFv)共結(jié)晶。此外,還表征了更穩(wěn)定且生物化學(xué)性能更好的小鼠LAG-3 D1D2結(jié)構(gòu)域以及人LAG-3 D3D4的結(jié)構(gòu)。

盡管完整的LAG-3胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)晶分辨率較低,但也足以表明LAG-3是通過D2結(jié)構(gòu)域形成同源二聚體,其余結(jié)構(gòu)域形成拉長(zhǎng)而彎曲的排列。D2中的二聚體界面呈一定角度,因此D1結(jié)構(gòu)域偏離二聚體的中心軸,并形成V形孔徑。

雖然人和小鼠LAG-3結(jié)構(gòu)中的二聚體界面共享一組廣泛保守的殘基,但D1D2二聚體形成的角度卻極為不同(23.9° vs 69.6°),這可能導(dǎo)致MHCII和FGL1結(jié)合位點(diǎn)的不同相對(duì)位置。在人LAG-3結(jié)構(gòu)中,D1結(jié)構(gòu)域的潛在MHCII結(jié)合環(huán)1(稱為“額外環(huán)”)旋轉(zhuǎn)約90°遠(yuǎn)離中心軸,而在小鼠中是朝向D1D2結(jié)構(gòu)中的孔。人和小鼠LAG-3之間的這種構(gòu)象差異可能反映了LAG-3的兩種不同的功能狀態(tài),并且具有相當(dāng)大的可塑性通過二聚體排列來實(shí)現(xiàn)功能狀態(tài)的開關(guān)。事實(shí)上,LAG3結(jié)構(gòu)的這種域間靈活性和構(gòu)象可變性,表明LAG-3結(jié)構(gòu)的動(dòng)力學(xué)在其生物學(xué)中具有重要作用。

除了解析LAG-3胞外結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)信息外,文章還利用酵母展示技術(shù)解析了FGL1的結(jié)構(gòu),并繪制了LAG-3和FGL1之間的界面。該結(jié)構(gòu)確定了LAG-3 D1環(huán)2中的關(guān)鍵界面殘基,并證明LAG-3通過不同的分子表面結(jié)合MHCII和FGL1。結(jié)合FGL1結(jié)構(gòu)和界面信息得出結(jié)論,LAG-3二聚體不能與FGL1二聚體形成合理的2:2復(fù)合物。這一結(jié)論很有趣,因?yàn)樗梢宰屛覀兇蟾诺乜吹紽GL1是如何通過LAG-3改變TCR信號(hào)調(diào)節(jié)的。通過將LAG-3聚集在細(xì)胞表面,F(xiàn)GL1可以可逆地調(diào)節(jié)LAG-3活性,而不會(huì)直接干擾MHCII結(jié)合。關(guān)于LAG-3和FGL1的結(jié)構(gòu)解析為L(zhǎng)AG-3作用機(jī)制的破譯提供了一些關(guān)鍵的信息,然而仍然存在許多問題有待回答,特別是關(guān)于LAG3與其各種配體相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),以及為什么不同的MHCII同種型對(duì)LAG-3表現(xiàn)出不同的親和力?

LAG-3的臨床開發(fā)

目前,許多生物制藥公司正在投資和開發(fā)LAG-3項(xiàng)目,目前臨床試驗(yàn)中至少有一百多項(xiàng)與LAG-3相關(guān)的臨床試驗(yàn)。迄今為止,已經(jīng)開發(fā)出至少20種針對(duì)LAG-3的藥物。包括抗LAG-3阻斷性抗體(relatlimab(BMS-986016)、Sym022、TSR-033、REGN3767、LAG525、INCAGN2385-101、MK-4280和BI754111)以及拮抗雙特異性抗體(MGD013(抗PD-1/LAG-3)、FS118(Anti-LAG-3/PD-L1)和XmAb22841 (anti-CTLA-4/LAG-3))等。

其他LAG-3靶向藥物也被用于癌癥治療。IMP321是一種可溶性重組融合蛋白,由LAG-3的胞外區(qū)和IgG的Fc區(qū)組成,通過MHCII介導(dǎo)反向信號(hào)激活抗原提呈細(xì)胞,導(dǎo)致IL-12和TNF的增加,CD80和CD86的上調(diào)。在目前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中,IMP321單藥治療或與其他療法聯(lián)合治療的療效一般。通過MHCII反向信號(hào)的細(xì)節(jié)仍然未知,需要仔細(xì)研究。

抗-LAG-3消耗抗體(GSK2831781)和激動(dòng)劑抗體(IMP761)作為治療自身免疫性疾病的潛在治療劑也有報(bào)道。盡管這些抗體旨在清除或抑制致病性T細(xì)胞,但它們也可能消耗或抑制Treg細(xì)胞。進(jìn)一步的研究闡明這種抗體的功能以及LAG-3的生物學(xué)特性有望促進(jìn)其發(fā)展。

小結(jié)

對(duì)LAG-3的結(jié)構(gòu)研究不僅提供了對(duì)LAG-3生物學(xué)的深入了解,還為評(píng)估針對(duì)LAG-3的激動(dòng)劑和拮抗劑抗體以及合理開發(fā)針對(duì)LAG3-配體相互作用的小分子抑制劑奠定了基礎(chǔ)。盡管LAG-3的結(jié)構(gòu)和功能研究可能落后于其他檢查點(diǎn)抑制劑,但最近的一系列重要研究將為我們理解LAG-3結(jié)構(gòu)和功能邁出關(guān)鍵的一步。

參考文獻(xiàn):

1. LAG-3: from molecular functions to clinical applications. J Immunother Cancer. 2020 Sep;8(2):e001014.

2. The Next-Generation Immune Checkpoint LAG-3 and Its Therapeutic Potentialin Oncology: Third Time’s a Charm. Int J Mol Sci. 2021 Jan; 22(1): 75.

3. Overcoming the LAG-3 phase problem. NatImmunol.2022; 23(7): 993–995.

       原文標(biāo)題 : LAG-3的分子結(jié)構(gòu),你真的了解嗎?

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