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侃透公司專利事兒

人造血聽說過沒？

最近，這玩意市場炒的很火。

國家藥監(jiān)局表示，開發(fā)安全有效的血液替代品對(duì)于血液短缺情況下的緊急治療有重要意義，如在申報(bào)時(shí)經(jīng)評(píng)估符合下述程序及標(biāo)準(zhǔn)要求，可適用相應(yīng)加快通道。

通俗點(diǎn)說，監(jiān)管層覺得，為支持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新要支持，比如人造血之類的產(chǎn)品，監(jiān)管層會(huì)縮短審評(píng)審批流程，鼓勵(lì)新藥快速上市。

企業(yè)IPO 要走流程，過證監(jiān)會(huì)的坎兒。

新藥上市同樣要走藥監(jiān)局的流程。

這人造血概念，算是掛在藥監(jiān)局的快速通道上了。

01人造血科普

人造血之所以出現(xiàn)，自然是因?yàn)槿祟愄烊谎獛觳粔蛴茫�且日常依賴公民獻(xiàn)血，流程麻煩、配型不符、風(fēng)險(xiǎn)也多。

所以醫(yī)學(xué)界就有種聲音，是否能造出人工血液來替代人類自身血液。

最早美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，含氧能力高的氟碳化合物溶液可以替代血液，老鼠掉進(jìn)去，不會(huì)缺氧淹死。

但這種氟碳化合物顆粒太大，注入體內(nèi)后排不出體外，倘若在器官里沉積下來，便要慢性中毒。

之后美國人又找到了另一種氟碳化合物，叫全氟萘烷，顆粒比較小，可以從尿道和汗腺排出，但又有個(gè)大毛病，會(huì)在微血管里凝集成簇，堵塞血管，產(chǎn)生血瘀，還是不行。

在接近成功的前夕，美國人功虧一簣，沒有取得發(fā)明權(quán)。

這個(gè)時(shí)候，日本科學(xué)家接過美國人的班，猛攻人造血的難關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)這種全氟萘烷的溶液里加進(jìn)少量的全氟三丙胺再經(jīng)人工乳化，即可以得到不會(huì)密集的氟碳化合物乳劑，好象牛奶一般的乳白色懸浮液。

由于顆粒小到十分之一微米以內(nèi)，不但從尿道、汗腺可以排出，連肺泡里也可以呼出，把這種人造血液注入動(dòng)物（老鼠、家兔、狗和猴子）體內(nèi)做了大量的實(shí)驗(yàn)，證明效果良好，部分代血，可于四周后基本排凈，八周后幾乎沒有殘存，而真血又新生出來頂替了人造血，動(dòng)物活得很健康。

這種人造血液，后來由日本綠十字制藥公司試生產(chǎn)，其中又在全氟萘烷氟碳化合物的基礎(chǔ)上，加進(jìn)了許多人體所必需的物質(zhì)，制成白色乳劑，定名為“氟溶膠乳劑DA”，（Fluosol—DA）。

之后，幾十年的發(fā)展，各種流派的造血路數(shù)層出不窮！

有研究血紅蛋白替代品，有研究六氟化硫的聚四氟乙烯類型的人工合成液體的，有研究干細(xì)胞制造的人造血液，還有研究由水、無機(jī)鹽以及一種深海昆蟲體內(nèi)提取的蚯蚓血紅蛋白合成材料的......

最接近成功的是日本。

2019年，日本研究人員研制出了一種功能更豐富的人造血液。其“血漿”由一個(gè)個(gè)直徑約為250納米的脂質(zhì)體囊泡組成，脂質(zhì)體與細(xì)胞膜的成分類似，更容易被細(xì)胞吸收。

脂質(zhì)體囊泡中包裹著人造血小板和人造紅細(xì)胞，除了能運(yùn)輸氧氣和二氧化碳外，還有凝血功能。

科學(xué)家們在10只兔子身上進(jìn)行了測試，兔子沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且其中的6只成功存活，這一比例與大出血后接受真正血液輸血的兔子的存活率相似。這款人造血同樣沒有血型限制，且保質(zhì)期高達(dá)一年，當(dāng)屬目前最有潛力替代天然血液的人造血了。

02中國人造血的進(jìn)程

中國在這方面，進(jìn)展落后于歐美、日本。

但也有所斬獲。

去年，曾有新聞披露，西北大學(xué)國家微檢測工程技術(shù)研究中心稱，由該中心和西安血氧生物技術(shù)有限公司血氧液研發(fā)團(tuán)隊(duì)歷時(shí)20年研發(fā)的“人造萬用血”已完成大鼠、犬和猴等全部動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并通過國家權(quán)威新藥安全性評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)的評(píng)估：無臨床意義的副反應(yīng)，支持進(jìn)入I期臨床研究。

他家的技術(shù)思路是以動(dòng)物血紅蛋白為原料制備的國家Ⅰ類生物創(chuàng)新藥。

自2001年開始，該研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國內(nèi)優(yōu)勢科研力量開展技術(shù)攻關(guān)，相繼攻克了國際上同類產(chǎn)品存在的如何有效釋氧、引起血管收縮及炎癥反應(yīng)等技術(shù)瓶頸。

建成了國內(nèi)唯一的中試生產(chǎn)線，建立了穩(wěn)定、可控和完整的生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制體系

該團(tuán)隊(duì)目前擁有包括血紅蛋白純化、病毒滅活、聚合技術(shù)、還原技術(shù)、貯存技術(shù)等國家發(fā)明專利17項(xiàng)，擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

據(jù)說，該“人造萬能血”具有無需配型、適合任何血型、隨需隨用、無病毒感染風(fēng)險(xiǎn)、可大規(guī)模制備、保存期長等特點(diǎn)。

03距離臨床應(yīng)用還用多久？

目前，有如此多好處的人造血距離臨床廣泛應(yīng)用，還有一條漫長的路要走。

專家曾公開坦言，人造血要想應(yīng)用于臨床，必須滿足3個(gè)重要的條件。

最首要的就是安全性。目前很多人造血研究還都只停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，并沒有真正進(jìn)入到臨床試驗(yàn)。走得最快的日本也才剛開始申請進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

第二就是要實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)。以日本團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的多能干細(xì)胞制備血小板為例，整個(gè)過程需要26天，難以解決臨床緊急用血需求。而且臨床輸血需要達(dá)到一定的量才有效，目前實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)人造血的能力相當(dāng)于家庭作坊水平，距離工廠大規(guī)模生產(chǎn)還有很長一段距離。

第三就是要降低成本。目前以多能干細(xì)胞制備的血小板其成本遠(yuǎn)高于捐獻(xiàn)血小板，甚至比捐獻(xiàn)血小板成本高上萬倍。

總的來說，人類全血是非常復(fù)雜的，人造全血幾乎是不可能的。目前研究的人造血都是人造了血液中的某些成分，比較常見的是人造紅細(xì)胞和血小板。

當(dāng)下，培養(yǎng)人造血液的方法很多。

總體來說，分成三類：

（1）人工合成的血紅蛋白；

（2）用天然血紅蛋白制成的人工紅血球；

（3）人工合成具有攜氧功能的氟碳化合物。氟碳代血液是由全氟化合物組成的膠體超微乳劑，具有良好的攜氧能力，在一定濃度和氧分壓條件下，其氧溶解度為水的20倍，比血液高2倍。作為人工血應(yīng)用較好的氟碳化合物有全氟正丁基呋喃、全氟三丁胺、氟列昂E4、全氟萘烷、全氟甲基萘烷，全氟三丙胺等。

04從專利維度看人造血

此前，西北大學(xué)國家微檢測工程技術(shù)研究中心和西安血氧生物技術(shù)有限公司合力研發(fā)人造血說，取得了巨大突破。

那么，有專利體現(xiàn)嗎？

專門查了查西北大學(xué)國家微檢測工程技術(shù)研究中心，旗下并無專利，不清楚專利權(quán)人是否歸屬于西北大學(xué)。

至于西安血氧生物技術(shù)有限公司，有中國專利21件，比較具有代表性的專利，一種血液代用品及其制備方法 （CN 114303453 B ），2003年申請的，授權(quán)公告日為2009．07．01 ，解密公告日為2022．04．08。

從時(shí)間看，這專利已快進(jìn)入公共領(lǐng)域了。

從整個(gè)國內(nèi)專利申請量看，在德高行全球?qū)＠麛?shù)據(jù)庫中，檢索人造血、干細(xì)胞造血、合成血紅蛋白、人工紅血球等，國內(nèi)僅559件專利。

專利申請人排名如下：

日系公司占了大頭，在血液制品、尤其是在人造血這塊，日本公司一直走在前列。

05血氧生物的人造血代表專利

一種血液代用品及其制備方法 （CN 114303453 B）專利技術(shù)背景介紹：

血紅蛋白聚合體是將血紅蛋白通過交聯(lián)反應(yīng)交聯(lián)而成的多聚體，交聯(lián)劑的選擇是關(guān)鍵。

戊二醛是當(dāng)今雙相同功能基醛類交聯(lián)劑中最常用的一種，其交聯(lián)反應(yīng)條件溫和，速度 較快，由其交聯(lián)形成的含有多胺基的大分子，例如蛋白質(zhì)分子的偶聯(lián)／聚合體一般十分穩(wěn)定。

從戊二醛簡單的分子結(jié)構(gòu)來看，人們很自然地會(huì)認(rèn)為它引起的交聯(lián)反應(yīng)機(jī)制不會(huì)復(fù)雜。

但是，由于戊二醛商品大都以水溶液存在，戊二醛的活潑性使其在水溶液中易引起分子間的聚合反應(yīng)，這些反應(yīng)可因水溶液的pH不同而異。從而，在不同pH的水溶液中，戊二醛可通過不同反應(yīng)機(jī)制形成不同大小、不同種類的自身聚合物。這些聚合物中，有的具有新的不同于醛基的可供交聯(lián)反應(yīng)的基團(tuán)，使交聯(lián)反應(yīng)通過新的途徑進(jìn)行，有的聚合物分子中含有兩個(gè)以上的醛基，使得每一個(gè)分子可以多價(jià)與被交聯(lián)分子結(jié)合由多個(gè)不穩(wěn)定交聯(lián)鍵形成的 交聯(lián)體具有十分穩(wěn)定的特性。

另外，有的戊二醛多聚物的活性基團(tuán)進(jìn)行了化學(xué)修飾，降低了 其反應(yīng)活性。例如，在酸性水溶液中，戊二醛分子的一個(gè)醛基水化，形成Gemdiol，其中的一個(gè)羥基與同一分子中的另一醛基進(jìn)行加成脫水反應(yīng)形成環(huán)狀半縮醛。后者經(jīng)分子間脫水形成多聚體。在堿性水溶液中，戊二醛分子間可發(fā)生醇醛縮合反應(yīng)，生成含α、β不飽和雙鍵的戊二醛多聚體。

由上述可以看出，戊二醛水溶液實(shí)際上是含有戊二醛單體以及多種結(jié)構(gòu)的分子大小不同的戊二醛多聚體的混合物。由于戊二醛溶液中戊二醛單體和其各種聚合體的含量往往不確定，而且還會(huì)受所處條件的不同而改變。因此，戊二醛法引起的分子交聯(lián)反應(yīng)往往不易重復(fù)。

另外，戊二醛法對(duì)靶分子的選擇性差，加之其活性成分的組份不確定，使戊二醛法聚合血紅蛋白時(shí)很難通過控制反應(yīng)物濃度、反應(yīng)溫度和時(shí)間等來實(shí)現(xiàn)對(duì)血紅蛋白聚合反應(yīng)的程度進(jìn)行有效地控制。

本發(fā)明的目的在于解決上述存在問題，提供血液代用品血紅蛋白聚合體系列產(chǎn)品及其制備方法。

本發(fā)明的血液代用品的優(yōu)點(diǎn)是：

其應(yīng)用不受個(gè)體血型限制，無病原體污染，可長期保存（一年以上）。其不僅具有擴(kuò)充血容量的作用，還具有與紅細(xì)胞相似的運(yùn)載氧氣和二氧化碳的功能，可用于治療貧血和各種程度的內(nèi)外科失血，尤其是戰(zhàn)時(shí)和大范圍的意外傷情。

該血液代用品可在體內(nèi)降解，不存在體內(nèi)長期滯留問題。另外小分子量的代用品還具有輸 血所不具備的抗感染性休克的獨(dú)特功能。本發(fā)明的制備方法解決了戊二醛聚合血紅蛋白反 應(yīng)易形成凝膠態(tài)，妨礙反應(yīng)進(jìn)行的技術(shù)難題，能夠有效地控制聚合反應(yīng)的速度，從而最終控制聚合體的大小范圍，提高有效產(chǎn)物得率，明顯降低生產(chǎn)成本。

【轉(zhuǎn)載請注明德高行·知情郎】

       原文標(biāo)題 : 人造血技術(shù)日本獨(dú)占鰲頭，中國進(jìn)度幾何？專利看各國公司底蘊(yùn)！