退化的神經(jīng)元是阿爾茨海默病患者腦部炎癥的根源
來自阿爾茨海默病患者的神經(jīng)元(綠色)及神經(jīng)元的細(xì)胞核(藍(lán)色)
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),阿爾茨海默病患者的神經(jīng)元出現(xiàn)退化,并經(jīng)歷了一種稱為衰老的晚年應(yīng)激過程。這些神經(jīng)元喪失了功能活性,新陳代謝受損,腦部炎癥增加。研究人員還發(fā)現(xiàn),針對惡化的神經(jīng)元進(jìn)行治療可能是預(yù)防或治療阿爾茨海默病的有效策略。
索爾克生物研究所
12月1日消息
盡管經(jīng)過幾十年的研究,阿爾茨海默病仍然是一種使人虛弱并最終致命的失智癥,沒有有效的治療方法。超過 95% 的阿爾茨海默病病例都沒有明確的病因,F(xiàn)在,索爾克生物研究所(Salk Institute for Biological Studies)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),阿爾茨海默病患者的神經(jīng)元出現(xiàn)退化,并經(jīng)歷了一種稱為衰老的晚年應(yīng)激過程。這些神經(jīng)元喪失了功能活性,新陳代謝受損,腦部炎癥增加。
研究人員還發(fā)現(xiàn),針對惡化的神經(jīng)元進(jìn)行治療可能是預(yù)防或治療阿爾茨海默病的有效策略。該發(fā)現(xiàn)近日在線發(fā)表在《細(xì)胞干細(xì)胞》(Cell Stem Cell)雜志上。
研究于2022年12月1日發(fā)表在《Cell Stem Cell》(最新影響因子:25.269)雜志上
“我們的研究清楚地表明,這些非復(fù)制細(xì)胞正在經(jīng)歷衰老的惡化過程,這與神經(jīng)炎癥和阿爾茨海默病直接相關(guān),”共同通訊作者、索爾克生物研究所所長 Rusty Gage 教授說,他也是 Vi 和 John Adler 年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病研究主席。
Rusty Gage 教授
隨著細(xì)胞老化,它們會經(jīng)歷細(xì)胞衰老,這導(dǎo)致組織功能障礙和與年齡相關(guān)的疾病。衰老也被認(rèn)為在細(xì)胞應(yīng)激、分子損傷和癌癥發(fā)生中起作用。然而,科學(xué)家以前認(rèn)為衰老主要發(fā)生在分裂的細(xì)胞中,而不是神經(jīng)元中。人們對衰老的人類神經(jīng)元的衰老狀態(tài)知之甚少。
在這項(xiàng)研究中,Gage 和他的團(tuán)隊(duì)從阿爾茨海默病患者身上提取皮膚樣本,并在實(shí)驗(yàn)室中將這些細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。他們測試了這些神經(jīng)元,看它們是否經(jīng)歷衰老,并檢查了這一過程中涉及的機(jī)制。他們還研究了 20 名阿爾茨海默病患者和健康對照者死后大腦的衰老標(biāo)志物和基因表達(dá)。這使得該團(tuán)隊(duì)能夠確認(rèn)他們在實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果在實(shí)際的人類大腦組織中是正確的。
Gage 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),衰老的神經(jīng)元是在阿爾茨海默病中觀察到的晚年大腦炎癥的根源。隨著神經(jīng)元的退化,它們會釋放炎癥因子,引發(fā)一連串的大腦炎癥,并導(dǎo)致其他腦細(xì)胞失控。此外,通常與癌癥有關(guān)的 KRAS 基因可以激活衰老反應(yīng)。
“科學(xué)家通常不會在人腦組織中驗(yàn)證他們的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。Gage 實(shí)驗(yàn)室的研究生、第一作者 Joseph Herdy 說:“我們的發(fā)現(xiàn)在兩種情況下都是一致的,這一事實(shí)支持了我們的結(jié)果,即這些衰老的神經(jīng)元確實(shí)有強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng),這種反應(yīng)顯著影響了大腦。”
左起:Joseph Herdy 和 Rusty Gage
作者指出,衰老大腦中即使少量衰老神經(jīng)元的后果也可能對大腦功能產(chǎn)生重大影響。這是因?yàn)?strong>單個神經(jīng)元可以與其他神經(jīng)元建立 1,000 多個連接,影響大腦的通信系統(tǒng)。
除了這些發(fā)現(xiàn),作者還在培養(yǎng)皿中給患者神經(jīng)元施用了治療劑(達(dá)沙替尼+槲皮素的雞尾酒療法)。這兩種藥物都用于清除骨關(guān)節(jié)炎等疾病中的衰老細(xì)胞,因此作者想看看它們對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的衰老細(xì)胞是否也有效。他們發(fā)現(xiàn),這種雞尾酒療法藥物將衰老神經(jīng)元的數(shù)量減少到正常水平。因此,靶向衰老細(xì)胞可能是減緩阿爾茨海默病神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性的有效方法。
研究人員說,重要的是要注意到,這項(xiàng)研究中測試的雞尾酒療法不能正常進(jìn)入大腦。然而,有一些已知的藥物可以穿過血腦屏障,它們可能以類似的方式發(fā)揮作用,并且有可能在未來被用作一種治療選擇。
關(guān)于衰老的神經(jīng)元如何導(dǎo)致阿爾茨海默病以及從大腦中移除這些神經(jīng)元的后果,仍需要進(jìn)行更多的工作。在未來,作者計(jì)劃測試一些可以進(jìn)入大腦的藥物,看看它們?nèi)绾斡绊懰ダ系纳窠?jīng)元。他們還將探索衰老的驅(qū)動機(jī)制,看看某些大腦區(qū)域是否比其他區(qū)域更容易衰老。
創(chuàng)立于1960年的索爾克生物研究所
參考文獻(xiàn)
Source:Salk Institute for Biological Studies
Deteriorating neurons are source of human brain inflammation in Alzheimer's disease
Reference:
Joseph R. Herdy, Larissa Traxler, Ravi K. Agarwal, Lukas Karbacher, Johannes C.M. Schlachetzki, Lena Boehnke, Dina Zangwill, Doug Galasko, Christopher K. Glass, Jerome Mertens, Fred H. Gage. Increased post-mitotic senescence in aged human neurons is a pathological feature of Alzheimer’s disease. Cell Stem Cell, 2022; 29 (12): 1637 DOI: 10.1016/j.stem.2022.11.010
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原文標(biāo)題 : 退化的神經(jīng)元是阿爾茨海默病患者腦部炎癥的根源
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