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前言

隨著新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革持續(xù)推進，學科之間、技術之間、科學和技術之間日益呈現(xiàn)交叉融合趨勢。2022年，全球生物技術領域不斷突破，加速推動形成新的醫(yī)學健康場景，并深刻改變或影響人類社會生命發(fā)展的軌跡。把握醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢，緊抓前沿創(chuàng)新發(fā)展機遇，對于各國搶占未來科技制高點，打造生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高地具有重要意義。本文綜合對社會的影響力、技術發(fā)展?jié)摿�、產(chǎn)業(yè)發(fā)展帶動、市場應用前景等情況，篩選2022年最為熱門的十大前沿生物技術展開介紹。

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AI蛋白質折疊技術

蛋白質由氨基酸組成，氨基酸會折疊成一個復雜而扭曲的結。確定這種形狀，從而確定蛋白質的功能，往往需要在實驗室中花費數(shù)月時間。2020年，由倫敦Alphabet子公司DeepMind開發(fā)的AlphaFold2結構預測算法，依靠“深度學習”策略從其氨基酸序列中推斷折疊蛋白質的形狀，且大部分情況下準確度極高，一舉破解了困擾學界長達五十年之久的“蛋白質折疊”難題。

2021年，DeepMind與 EMBL－EBI 共同發(fā)布了開放可搜索的蛋白質結構數(shù)據(jù)庫 AlphaFold DB，與世界共同分享這一技術。2022年7月，DeepMind 宣布 AlphaFold DB 已擴展到超過 2 億個結構，包含了幾乎科學上已知的所有蛋白質，這極大地提升人們對于生物學的理解，并加速各個領域的研究。

目前，AlphaFold 算法包含植物、細菌、動物和其他生物的預測結構，為眾多重要問題的解決提供了許多新機會，包括可持續(xù)性發(fā)展、糧食不安全和被忽視的疾病等方面，已經(jīng)對人類健康產(chǎn)生了重大而直接的影響。同時，伴隨AI與蛋白質結構、功能的預測和設計結合愈加深入，相關產(chǎn)業(yè)中的應用空間也在逐漸打開。

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空間多組學技術

空間多組學包括空間基因組學、空間轉錄組學和空間蛋白質組學等，相較于單細胞蛋白質組學，空間多組學的特點為更加強調空間位置分布以及分析具有共同特點的一組生物體。通過量化數(shù)十到數(shù)百個基因、轉錄物或蛋白質，空間組學能夠在自然組織或細胞結構的背景下收集有價值的分子、細胞和微環(huán)境信息。

目前空間多組學廣泛應用在腫瘤、發(fā)育生物學、神經(jīng)科學等領域，并展現(xiàn)出良好應用前景，行業(yè)內蘊藏著巨大商業(yè)機遇，行業(yè)內上市企業(yè)、新銳公司加速涌現(xiàn)，包括AKOYA Bioscience、Bio－Techne、10x Genomics、Vizgen等。如在腫瘤學領域，空間多組學技術能將腫瘤三維分子結構解構到亞細胞水平，并繪制腫瘤細胞與腫瘤免疫微環(huán)境（TME）之間的相互作用，對液體生物標志物進行更復雜的分析。

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瘧疾疫苗

瘧疾為瘧原蟲所引起的嚴重危害人類生命健康的寄生蟲病，主要集中在撒哈拉以南的非洲地區(qū)，該地區(qū)的病例約占全世界的95％。每年有60多萬人死于瘧疾，并且大部分為5歲以下的兒童。2021年10月，世衛(wèi)組織建議為高危兒童接種“突破性”瘧疾疫苗（RTS，S／AS01）。

RTS， S／AS01疫苗由英國制藥公司葛蘭素史克（GSK）研發(fā)，這也是世界上首個可有效預防致死率最高的惡性瘧原蟲瘧疾的疫苗。此前，RTS， S／AS01在非洲地區(qū)的多中心Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，5～17月齡兒童接種4劑疫苗后，臨床發(fā)病的平均保護效率為36．3％，部分地區(qū)可實現(xiàn)約50％的臨床保護效率。雖然RTS， S／AS01存在保護力不夠高，成本較高等缺陷，但作為瘧疾疫苗研究領域零的突破，其具有重大的現(xiàn)實意義。

另外，在2022年9月英國刊物《柳葉刀·傳染病》的一篇研究論文顯示，依據(jù)英國牛津大學研發(fā)的R21／Matrix－M瘧疾疫苗最新臨床數(shù)據(jù)，受試者接種該款疫苗的加強針后，能夠將疫苗保護效力維持在較高水平。這款疫苗很可能會因此首次實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的在2030年前找到有效性不低于75％的瘧疾候選疫苗的目標。

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納米抗體

納米抗體為僅含有VHH區(qū)域片段的重鏈單域抗體。它是由駝科動物（駱駝、大羊駝、羊駝及其近親物種）重鏈可變區(qū)構成。相比于傳統(tǒng)抗體，納米抗體具有相對分子質量小、人源化簡單、親和力高、穩(wěn)定性高、免疫原性低、穿透力強、可溶性好等優(yōu)勢。并且，利用納米抗體構建出的雙特異性抗體分子，其仍能夠保持其組織滲透性。

近年來納米抗體發(fā)展迅速，主要應用于生物醫(yī)藥研發(fā)、臨床體外診斷、腫瘤研究、免疫學研究等領域，并在某些傳統(tǒng)方法難以解決的靶點、患者基數(shù)大的慢病用藥、副作用大的標準療法等領域，納米抗體擁有巨大的市場機會。截止目前納米抗體臨床在研數(shù)量全球范圍內有20余個、上市藥物有兩款，一個是Ablynx研發(fā)的全球首個納米抗體Caplacizumab（于2018年在歐盟獲批上市），另一個為康寧杰瑞自主研發(fā)的PD－L1納米抗體Fc融合蛋白，該產(chǎn)品是全球第一個且目前唯一獲批上市的皮下注射PD－L1抗體（于2021年在中國獲批上市）。

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細胞3D打印技術

細胞3D打印，是以活的細胞（或干細胞）為基本構建單元，輔助以生物材料（生物墨水），在仿生原理和發(fā)育生物學原理的指導下，按照預先設計好的計算機模型，通過3D打印技術將細胞／生物材料／生長因子等物質放置在特定的空間位置，并通過層層粘接形成所要求的三維結構體。細胞3D打印技術是目前生物3D打印技術的最前沿技術，也是實現(xiàn)器官打印的最大潛在技術。

細胞3D打印技術根據(jù)其離散細胞墨水的方法主要分為噴墨式細胞打印技術、微擠出式細胞三維打印技術、激光直寫式細胞打印技術、立體光刻細胞三維打印技術、聲波驅動式細胞打印技術等類型。

2022年2月，清華大學、曼切斯特大學以及我國中科院等科學家在生物材料領域頂級期刊《Bioactive Materials》上發(fā)表了論文《A multi－axis robot－based bioprinting system supporting natural cell function preservation and cardiac tissue fabrication》，提出了一種基于六軸機器人并且不依賴于生物材料固化的細胞打印新策略，從而實現(xiàn)了全角度細胞打印和打印后細胞的長期存活。

2022年6月，再生醫(yī)學植入物科技公司3DBio Therapeutics宣布首次在人體試驗中成功植入了來自患者自身細胞的3D打印耳朵，為一名先天性小耳畸形患者重建了外耳。這次移植也標志著3D打印組織工程向前邁出了一大步。

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DNA折紙技術

DNA折紙技術是利用DNA分子所具有的結構特征和堿基互補配對原則折疊長鏈DNA上的特定區(qū)域，再通過短鏈的固定，構造出預期的結構。通過DNA折紙技術有助于對研發(fā)更精密、高效的納米器件。目前，全球DNA折紙正在加快發(fā)展中，以產(chǎn)生藥物遞送平臺，診斷納米機器人和酶包埋納米制造，用于代謝物生產(chǎn)等應用領域。

2022年7月，英國牛津大學的Ramin Golestanian ＆德國慕尼黑工業(yè)大學的Friedrich C． Simmel和Hendrik Dietz等研究者在Nature發(fā)表了題為“A DNA origami rotary ratchet motor”的論文，公布了其最新的研究成果——旋轉馬達，這是一種由DNA折紙構建的納米級旋轉馬達，該馬達由棘輪驅動，憑借高達每分鐘250轉的角速度和高達10 pN nm的扭矩，馬達實現(xiàn)的轉速和扭矩接近于強大的天然分子機器（例如 ATP 合酶）已知的轉速和扭矩。該研究推動了DNA納米技術向前邁出了重要一步，證明DNA可用于制造由多個部件組成的馬達，這些部件的尺寸可達數(shù)百納米，但具有精確制造的更小尺寸的特征。

2022年8月，荷蘭阿姆斯特丹科學公園的Alexander Cumberworth等研究者，通過對DNA折紙晶格模型的蒙特卡洛模擬，發(fā)現(xiàn)一些設計可以有成核能壘，并且該能壘在較低的溫度下消失，使等溫組裝的成功合理化。研究表明，為DNA折紙組裝創(chuàng)建細胞核能壘，能有助于優(yōu)化組裝時間和產(chǎn)量，而消除能壘可能允許快速分子傳感器，可以組裝／拆卸，而不滯后地響應環(huán)境的變化。

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DNA硬盤

DNA存儲在半個世紀前由著名物理學家理查德·費曼提出，并在1988年由MIT的科學藝術家喬·戴維斯首次實現(xiàn)。DNA存儲的原理為將DNA分子中的堿基序列與存儲信息編碼一一對應，將文字、圖片、聲音等信息轉化為DNA序列進行存儲。近年來，在全球數(shù)據(jù)信息總量呈指數(shù)級增長的背景下，DNA存儲技術開始在不同領域探索應用。

DNA存儲成為基礎的新存儲技術被作為優(yōu)先的研究方向，能極大解決傳統(tǒng)數(shù)據(jù)存儲中存在的負荷與問題。整體看，DNA存儲具備高密度，超穩(wěn)定和低能耗等三大突出優(yōu)勢。高密度方面，其存儲密度從10的9次方到對比硬盤10的3次方，高出6個數(shù)量級；穩(wěn)定性方面，其能較完好的保持百萬年古生物的DNA；低能耗方面，1GB數(shù)據(jù)硬盤存儲能耗大約為0．04W，而DNA存儲的能耗則可小于10＾－10W（10的負10次方W）。

2022年4月，華大研究院、深圳國家基因庫等多家機構的研究團隊聯(lián)合在《自然－計算科學》（Nature Computational Science）發(fā)表研究論文。研究團隊結合DNA雙鏈模型，開創(chuàng)了一套名為“陰陽”的比特－堿基編解碼系統(tǒng)，用以解決當前DNA信息存儲領域的技術難題，并驗證了該系統(tǒng)在信息密度、技術兼容性、數(shù)據(jù)恢復穩(wěn)定性等多方面的優(yōu)勢。

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靶向基因療法

基因療法（Gene Therapy）是指將外源性功能正常的基因以某種載體遞送至人體內的靶細胞中，通過對有缺陷的基因進行糾正來實現(xiàn)治療疾病的目的。同時，由于可以靶向異常的基因，在一些疾病中，基因療法也被看作能從根源上治愈疾病。但是，科學家們面臨的主要挑戰(zhàn)為制造合適的“運輸”工具，其能將基因和分子帶入需要進行治療的細胞，同時還能避開并不需要接受治療的細胞。

目前，加州理工學院的研究團隊在 Nature Neuroscience上發(fā)表題為《AAV capsid variants with brain－wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset》的研究報告，該團隊科學家通過研究開發(fā)了一種基因運輸系統(tǒng)，此系統(tǒng)能特異性地針對腦細胞同時還會避開肝臟。由于用于治療大腦疾病的基因療法可能會對肝臟產(chǎn)生毒性免疫反應的副作用，因此長期以來，科學家們希望找到一種只針對預定靶點的運輸載體，這一基因運輸系統(tǒng)的重要性便在于此。這項技術的關鍵是適用腺相關病毒（AAVs），AAVs由兩種主要組分組成，包括衣殼的外殼（由蛋白質所組成）和衣殼內的遺傳物質。為了利用重組AAVs進行基因療法，研究者從衣殼中移除了病毒的遺傳物質，將其替代為所需的“貨物”，比如一個特定的基因或小型治療性分子的編碼信息。

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數(shù)字孿生技術

數(shù)字孿生是以數(shù)字化方式創(chuàng)建物理實體的等價虛擬體，借助歷史數(shù)據(jù)、實時數(shù)據(jù)以及算法模型等，模擬、驗證、預測、控制物理實體全生命周期過程的技術手段。數(shù)字孿生技術由多項技術支持，包括認知與控制輔助、建模支持、數(shù)據(jù)管理、數(shù)字孿生連接等技術。當前，數(shù)字孿生技術的創(chuàng)新正在徹底改變醫(yī)療領域。醫(yī)生和研究人員有望運用數(shù)字孿生預測健康結果、優(yōu)化病患護理、跟蹤藥物有效性等。

近期，歐洲成立并領導的DigiTwin聯(lián)盟集結了來自32個國家的臨床、工業(yè)和學術合作方，旨在為每個歐洲公民的各種疾病創(chuàng)建數(shù)字孿生體，并可以作為國際IDT聯(lián)盟某些方面的典范。

2022年6月，GNS與全球阿爾茨海默病平臺基金會（GAP）宣布了為期3年的合作伙伴關系。此次合作將利用來自GAP的Bio－Hermes研究的豐富臨床基因組數(shù)據(jù)的完全去識別化數(shù)據(jù)集來構建下一代阿爾茨海默�。ˋD）的Gemini虛擬患者。根據(jù)協(xié)議，GNS將利用其Gemini虛擬患者技術和GAP的數(shù)據(jù)在AD中構建“數(shù)字雙胞胎”。這將能夠在虛擬人類患者中進行基因和蛋白質敲除研究等實驗，以幫助發(fā)現(xiàn)疾病驅動因素和藥物靶點的新組合。

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無標記活細胞成像技術

基于細胞成像的分析技術一般需要使用熒光染料進行標記，一些熒光標記可能對活細胞具有毒性或者只能用于固定過的細胞進行染色。無標記成像是在不標記或不改變細胞的情況下的顯微成像，其作為一種可進行細胞計數(shù)和監(jiān)測細胞生長狀態(tài)的新方法，可以識別和量化包括細胞分裂、增殖、運動、遷移、分化和死亡在內的細胞事件，并能極大節(jié)約試驗的時間和昂貴的染料。無標記成像在更好地了解和展示細胞生命進程方面有著巨大的潛力。

2022年，美國PSC（Photothermal Spectroscopy Corp）公司成功研發(fā)出一款超高分辨活細胞熒光－紅外－拉曼同步成像系統(tǒng)mIRage－LS，使紅外與拉曼和熒光成像分辨率相匹配，具備共定位能力，能讓研究者在無需標記小分子、藥物、脂質體、材料等物質的情況下研究與特定蛋白、DNA的相互作用，并且能夠在液體環(huán)境下直接探測。

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 作者 ｜ 火石創(chuàng)造 廖義桃  審核 ｜ 火石創(chuàng)造 廖義桃 殷莉

       原文標題 : 年度盤點：2022年全球十大熱門生物技術