CAR-T細(xì)胞代謝對(duì)療效的作用
前言
嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞在腫瘤免疫治療具有巨大的潛力。然而,接受CAR-T細(xì)胞治療的患者中有很大一部分不會(huì)達(dá)到長(zhǎng)期完全緩解。其中一個(gè)原因在于他們的過(guò)早耗竭,這也包括過(guò)繼轉(zhuǎn)移的CAR-T細(xì)胞的代謝無(wú)能。耗竭和/或終末分化的CAR-T淋巴細(xì)胞的頻繁出現(xiàn)可能導(dǎo)致腫瘤浸潤(rùn)不良、持續(xù)性有限、缺乏效應(yīng)器功能,最終導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。
已經(jīng)證明特別適合CAR-T細(xì)胞治療的T細(xì)胞表型顯示出某些代謝特征;以自我更新和持久性為特征的T細(xì)胞記憶(TSCM)細(xì)胞優(yōu)先通過(guò)氧化磷酸化(OXPHOS)來(lái)滿足其能量需求,效應(yīng)T細(xì)胞(TEFF)依賴(lài)糖酵解來(lái)支持其細(xì)胞毒性功能。CAR-T細(xì)胞設(shè)計(jì)和制造的各種參數(shù)共同決定最終細(xì)胞產(chǎn)物的代謝概況。
事實(shí)上,T細(xì)胞的關(guān)鍵功能甚至分化都與細(xì)胞的生物能量學(xué)緊密相連。腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境(TME)反過(guò)來(lái)可以以多種方式影響T細(xì)胞代謝,包括關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素(如葡萄糖或色氨酸)的消耗、生物活性代謝物(如乳酸或活性氧)的積累或通過(guò)免疫檢查點(diǎn)。考慮到T細(xì)胞代謝和功能特征之間的緊密聯(lián)系,這是有效CAR-T細(xì)胞治療的先決條件,因此研究代謝調(diào)節(jié)作為提高臨床療效甚至耐受性的手段非常有意義。
當(dāng)前CAR-T細(xì)胞治療的局限性
當(dāng)前,CAR-T細(xì)胞治療仍面臨一些障礙,包括治療相關(guān)的毒性、對(duì)實(shí)體瘤的療效有限、靶抗原丟失、腫瘤浸潤(rùn)不良、持續(xù)性有限以及免疫抑制性TME。
CAR-T細(xì)胞相關(guān)毒性
幾種CAR相關(guān)(即靶抗原、共刺激域)和疾病相關(guān)(即腫瘤類(lèi)型、腫瘤大小、促炎活性)因素決定了治療相關(guān)毒性的發(fā)生率和程度。最相關(guān)的包括細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)和長(zhǎng)期血液毒性。
實(shí)體瘤浸潤(rùn)不良
實(shí)體惡性腫瘤的治療決定性地取決于CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤部位的能力。克服這一障礙的策略包括局部給藥,用對(duì)腫瘤衍生趨化因子有反應(yīng)的趨化因子受體武裝CAR-T細(xì)胞,以及降解細(xì)胞外基質(zhì)的酶(如肝素酶)的表達(dá)。有趣的是,T細(xì)胞代謝可以影響細(xì)胞運(yùn)動(dòng),從而影響腫瘤組織浸潤(rùn),糖酵解和OXPHOS都為這一耗能過(guò)程提供了能量。此外,某些營(yíng)養(yǎng)素如色氨酸和精氨酸的耗竭]或TME中乳酸的積累可抑制T細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。
靶抗原丟失
免疫逃逸機(jī)制之一是由于免疫壓力而導(dǎo)致靶抗原的丟失。應(yīng)對(duì)措施包括開(kāi)發(fā)針對(duì)多種腫瘤抗原的多特異性CAR(例如,雙CAR或串聯(lián)CAR)。
免疫抑制性TME
從免疫代謝的角度來(lái)看,TME是CAR-T細(xì)胞的敵對(duì)環(huán)境。正常T細(xì)胞功能所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(如葡萄糖或精氨酸)被耗盡,而有害代謝產(chǎn)物(如犬尿氨酸、活性氧和乳酸)則同時(shí)累積。此外,耐受促進(jìn)細(xì)胞亞群的存在,如髓系衍生抑制細(xì)胞(MDSCs)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(TRegs),可對(duì)抗腫瘤導(dǎo)向的免疫應(yīng)答。上述因素都會(huì)削弱基于T細(xì)胞的免疫反應(yīng),并導(dǎo)致耗竭。
T細(xì)胞分化與代謝之間的聯(lián)系
CAR-T細(xì)胞的治療效果和持久性與其分化狀態(tài)顯著相關(guān)。T細(xì)胞分化的不同階段包括:幼稚T細(xì)胞(TN)、干細(xì)胞中央記憶T細(xì)胞(TSCM)、中央記憶T淋巴細(xì)胞(TCM)、效應(yīng)記憶T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞和終末分化T細(xì)胞。具有高含量TN、TCM和TSCM細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品顯示出優(yōu)異的抗腫瘤反應(yīng)和體內(nèi)持久性。T細(xì)胞的分化狀態(tài)和代謝表型緊密相連,因此了解代謝如何影響分化很重要。
當(dāng)TN離開(kāi)胸腺時(shí),它們主要依賴(lài)葡萄糖衍生丙酮酸或脂肪酸氧化(FAO)提供的OXPHOS一旦進(jìn)入外周,TN很可能遇到抗原,經(jīng)歷T細(xì)胞受體(TCR)激活,并向TEFF細(xì)胞分化。盡管存在足夠的氧氣進(jìn)行OXPHOS,但該過(guò)程與代謝偏向有氧糖酵解并行。這種代謝重編程允許產(chǎn)生快速細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖所需的代謝中間體,并在應(yīng)激條件下維持細(xì)胞氧化還原平衡。這一過(guò)程受到關(guān)鍵代謝調(diào)節(jié)劑哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的嚴(yán)格調(diào)控。除了糖酵解,已經(jīng)證明線粒體活性對(duì)支持T細(xì)胞效應(yīng)器功能也很重要。
抗原相遇并成功清除后,TEFF細(xì)胞群收縮。然而,一小部分作為長(zhǎng)壽記憶T細(xì)胞存在,其特征是抗原再暴露后快速激活、增殖和效應(yīng)器功能。與TEFF細(xì)胞相比,雷帕霉素對(duì)mTOR的抑制增強(qiáng)了體內(nèi)記憶T細(xì)胞的形成。在這種情況下,5′腺苷一磷酸激活蛋白激酶(AMPK)調(diào)節(jié)記憶T細(xì)胞代謝。記憶T細(xì)胞通過(guò)FAO和OXPHOS為其能量需求提供燃料。這導(dǎo)致備用呼吸能力(SRC)增加,這使得T細(xì)胞能夠在壓力或營(yíng)養(yǎng)限制的情況下快速滿足能量需求。
不同的T細(xì)胞亞群依賴(lài)于不同的代謝程序,這些程序決定了基于T細(xì)胞的免疫療法的功能、壽命、持久性以及療效。一些臨床T細(xì)胞試驗(yàn)報(bào)告了輸注分化程度較低的T細(xì)胞與更好的臨床結(jié)果之間的正相關(guān)。
TME中的T細(xì)胞代謝
T細(xì)胞代謝不僅受到T細(xì)胞分化和活化狀態(tài)等的影響,而且還受到腫瘤免疫微環(huán)境條件的影響。其中一個(gè)原因是活化的T細(xì)胞和惡性細(xì)胞具有相似的代謝特征,這導(dǎo)致對(duì)葡萄糖等營(yíng)養(yǎng)素的競(jìng)爭(zhēng),這種競(jìng)爭(zhēng)可能會(huì)阻礙T細(xì)胞反應(yīng)。
糖酵解腫瘤抑制T細(xì)胞功能的另一種間接機(jī)制是通過(guò)過(guò)量乳酸釋放。乳酸對(duì)T細(xì)胞代謝具有抑制作用,特別是糖酵解,這是由于細(xì)胞外環(huán)境和細(xì)胞質(zhì)之間的乳酸梯度不利。事實(shí)上,許多腫瘤衍生代謝副產(chǎn)物具有抑制潛力。TME中鉀的積累阻斷了T細(xì)胞的氨基酸和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。腫瘤上高度表達(dá)的外核苷酸酶CD39和CD73將細(xì)胞外ATP轉(zhuǎn)化為腺苷。后者干擾NfκB信號(hào)傳導(dǎo),限制T細(xì)胞的抗腫瘤活性并促進(jìn)TRegs的誘導(dǎo)。腺苷還直接影響T細(xì)胞代謝和功能,事實(shí)上,腺苷使mTOR靶蛋白S6磷酸化減弱,從而導(dǎo)致糖酵解代謝降低。除了損害新陳代謝,腺苷還減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生和T細(xì)胞脫顆粒活性。此外,TME內(nèi)脂質(zhì)(例如膽固醇)濃度的增加會(huì)引發(fā)所謂的脂質(zhì)毒性,導(dǎo)致細(xì)胞死亡和T細(xì)胞耗竭。另一項(xiàng)研究還表明,TME中長(zhǎng)鏈脂肪酸的積累導(dǎo)致胰腺癌T細(xì)胞功能障礙。
除了上述分子,TME中的不同細(xì)胞因子也對(duì)T細(xì)胞代謝和分化產(chǎn)生影響。一方面,IL-2通過(guò)持續(xù)的mTOR激活維持糖酵解轉(zhuǎn)變,這已證明有利于TRegs的產(chǎn)生和抑制活性。另一方面,已知IL-7、IL-15和IL-21等細(xì)胞因子通過(guò)增加甘油攝取、SRC、CPT1α表達(dá),甚至通過(guò)抗氧化分子(谷胱甘肽還原酶、硫氧還蛋白還原酶1、過(guò)氧化物酶和超氧化物歧化酶)的表達(dá)來(lái)驅(qū)動(dòng)線粒體和脂肪酸代謝,從而補(bǔ)償OXPHOS后ROS的增加。
此外,PD-L1等免疫檢查點(diǎn)是腫瘤免疫逃逸的驅(qū)動(dòng)因素。最近的數(shù)據(jù)表明,它們通過(guò)干擾T細(xì)胞代謝發(fā)揮部分作用。PD-L1與PD-1的結(jié)合通過(guò)降低糖酵解活性而削弱其效應(yīng)器功能。這表明,目前采用的免疫檢查點(diǎn)阻斷可能恢復(fù)免疫代謝適應(yīng)性,需要進(jìn)一步研究。
CAR設(shè)計(jì)對(duì)T細(xì)胞代謝的影響
分化程度較低的T細(xì)胞表型似乎有利于CAR-T細(xì)胞的臨床療效。某些CAR成分的設(shè)計(jì)可以共同確定代謝表型和干性。
共刺激域
CAR中使用各種共刺激域,目前大多數(shù)構(gòu)建體屬于以下超家族之一:腫瘤壞死因子受體超家族(4-1BB/CD137,OX40)或免疫球蛋白超家族(CD28,ICOS/CD278)。許多比較4-1BB與CD28的研究表明,與CD28相比,4-1BB的基礎(chǔ)耗氧率(OCR)更高,這種差異在TCM和TN中最強(qiáng)。相反,代謝通量分析顯示CD28 CAR T細(xì)胞的細(xì)胞外酸化率(ECAR)增強(qiáng),這是有氧糖酵解的產(chǎn)物。CD28 CAR-T細(xì)胞顯示參與糖酵解的關(guān)鍵基因表達(dá)增加,包括GLUT1、磷酸甘油酸激酶(PGK)和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)。4-1BB CAR-T細(xì)胞中增強(qiáng)的FAO、SRC和OXPHOS由增強(qiáng)的線粒體生物發(fā)生以及融合支持,這也見(jiàn)于記憶T細(xì)胞。這些差異可能來(lái)自于每個(gè)共刺激域觸發(fā)的分子通路。這些代謝特征可能解釋了4-1BBCAR-T細(xì)胞傾向于TCM表型、效應(yīng)器反應(yīng)較慢和體內(nèi)持久性更長(zhǎng)的原因。
總體而言, 4-1BB共刺激使CAR-T細(xì)胞代謝偏向OXPHOS和FAO,并促進(jìn)分化程度較低的表型。有趣的是,具有CD28和4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域的第三代CAR-T細(xì)胞似乎保持了4-1BB CAR-T的高線粒體代謝,但同時(shí)伴隨著糖酵解代謝的增加。隨著時(shí)間的推移,這種總體增強(qiáng)的代謝活性促使雙CAR-T細(xì)胞中持續(xù)的緊張性TCR信號(hào)傳導(dǎo)、增殖和代謝適應(yīng)性。
其他CAR相關(guān)因素
除了共刺激域,CAR設(shè)計(jì)的其他方面也可以影響CAR T細(xì)胞的代謝。研究表明,泛素化缺陷的CD19 CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出較高的OCR和SRC。泛素化的抑制導(dǎo)致CAR構(gòu)建體循環(huán)到表面并增強(qiáng)溶酶體信號(hào)傳導(dǎo),從而促進(jìn)OXPHOS,進(jìn)而促進(jìn)記憶T細(xì)胞的形成。
靶向CAR-T細(xì)胞代謝的策略
隨著關(guān)于能量代謝對(duì)CAR-T細(xì)胞功能和持久性的數(shù)據(jù)越來(lái)越多,目前正在開(kāi)發(fā)許多干預(yù)策略。
優(yōu)化細(xì)胞培養(yǎng)條件
CAR-T細(xì)胞制造過(guò)程中的培養(yǎng)條件可以決定分化狀態(tài)和代謝表型。一個(gè)重要因素是補(bǔ)充血清,動(dòng)物或人類(lèi)來(lái)源的血清是支持細(xì)胞生存和生長(zhǎng)的培養(yǎng)基的重要組成部分。傳統(tǒng)配方包括胎牛血清(FBS)和人血清(HS),最近的研究探討了用于間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)擴(kuò)增的人血小板裂解物(HPL)的用途。在HPL存在下擴(kuò)增的CAR-T細(xì)胞顯示出TCM細(xì)胞的富集、優(yōu)異的體內(nèi)擴(kuò)增和增強(qiáng)的抗腫瘤活性。此外,作為一種替代方案,血清可以被PhysiologixTM(Phx)代替,這是一種從全血中提取的生長(zhǎng)因子。Phx增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞的功能性和體內(nèi)擴(kuò)增,同時(shí),代謝從糖酵解轉(zhuǎn)向OXPHOS。
另一方面,CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)的持續(xù)時(shí)間會(huì)影響分化和功能。通常,CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增持續(xù)9至14天。然而,更短的間隔允許產(chǎn)生具有更高增殖能力、更少分化和更大細(xì)胞毒性活性的CAR-T細(xì)胞。這些優(yōu)化方案的范圍為3-5天。
CAR T細(xì)胞產(chǎn)生最常用的細(xì)胞因子是IL-2。然而,IL-2促進(jìn)糖酵解以快速增殖,但會(huì)導(dǎo)致短壽命、高分化和耗竭的CAR -T細(xì)胞的形成。替代IL-2的努力集中于替代γ鏈細(xì)胞因子,包括IL-7、IL-15和IL-21。證據(jù)支持IL-15通過(guò)mTOR抑制來(lái)保持細(xì)胞干性,并誘導(dǎo)更高的抗腫瘤活性和增殖。干擾mTOR信號(hào)導(dǎo)致糖酵解減少,并向OXPHOS轉(zhuǎn)移。此外,IL-21是一個(gè)有趣的候選因子,因?yàn)樗鰪?qiáng)了FAO,從而支持TCM細(xì)胞的生成和體內(nèi)持久性。與IL-15相比,IL-21可能產(chǎn)生更好的抗腫瘤活性。其他策略包括IL-21與IL-4和IL-7的組合,這保持了干細(xì)胞的穩(wěn)定性,并減少了CAR-T細(xì)胞中抑制性受體(包括PD-1和TIM3)的表達(dá)。
干擾糖酵解
TME通常以營(yíng)養(yǎng)素缺乏為特征,惡性細(xì)胞和T細(xì)胞爭(zhēng)奪生物能量底物。一般來(lái)說(shuō),營(yíng)養(yǎng)缺乏對(duì)T細(xì)胞有害。然而,最近的研究表明,代謝應(yīng)激,特別是葡萄糖缺乏,可能會(huì)促進(jìn)T細(xì)胞的持久性。研究最多的糖酵解抑制劑之一是2-脫氧-D-葡萄糖(2-DG)。2-DG是一種葡萄糖衍生物,通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞,然后被糖酵解的啟動(dòng)酶己糖激酶2(HK2)磷酸化。產(chǎn)生的2-DG-6-磷酸不能被進(jìn)一步代謝,由于終產(chǎn)物抑制,HK2活性顯著降低。在體外擴(kuò)增期間用2-DG處理T細(xì)胞有利于記憶T細(xì)胞的形成。
此外,在TCR結(jié)合時(shí)激活的主要途徑之一是PI3K/Akt/mTOR信號(hào)軸,其促進(jìn)糖酵解以支持快速T細(xì)胞增殖和分化。因此,干擾這種信號(hào)通路可能導(dǎo)致分化程度較低的CAR-T細(xì)胞。研究測(cè)試了在PI3K抑制劑存在下B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)導(dǎo)向的CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增,將這些CAR-T細(xì)胞輸注給多發(fā)性骨髓瘤小鼠,導(dǎo)致長(zhǎng)期腫瘤消退。
促進(jìn)線粒體代謝
鑒于線粒體代謝與CAR-T細(xì)胞的干性和體內(nèi)持久性有關(guān),目前正在研究幾種策略以相應(yīng)地調(diào)節(jié)CAR-T細(xì)胞的生物能量學(xué)。線粒體生物發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子是PGC1α。PGC1α由增強(qiáng)的能量需求觸發(fā),它通過(guò)AMPK激活后的磷酸化激活,并通過(guò)DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子(包括核呼吸因子NRF1和NRF2)的結(jié)合和激活發(fā)揮作用,這些轉(zhuǎn)錄因子參與控制線粒體活性增加時(shí)產(chǎn)生的過(guò)量ROS。在小鼠黑色素瘤模型中,將抗PD-1治療與PGC1α激動(dòng)劑benzafibrate聯(lián)合使用,導(dǎo)致OXPHOS增加,T細(xì)胞凋亡減少。
調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)是增強(qiáng)線粒體適應(yīng)性的另一種策略。如Mdiv-1,一種線粒體分裂抑制劑,或消融基因,如動(dòng)力蛋白相關(guān)的GTPase(DRP1)或線粒體分裂動(dòng)力蛋白I(DNM1)。這兩種方法都導(dǎo)致了融合的線粒體,增加了線粒體的適應(yīng)性,以及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性。
營(yíng)養(yǎng)支持
考慮到TME內(nèi)營(yíng)養(yǎng)素的競(jìng)爭(zhēng),目前有幾項(xiàng)工作正在關(guān)注氨基酸和核苷酸的補(bǔ)充。例如,L-精氨酸可以通過(guò)增強(qiáng)OXPHOS和記憶細(xì)胞形成,提高體外和體內(nèi)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。關(guān)于核苷酸,肌苷似乎是一種有吸引力的補(bǔ)充物,因?yàn)樗锌赡苓M(jìn)入糖酵解和磷酸戊糖途徑。例如,在小鼠模型中,即使在缺乏營(yíng)養(yǎng)的條件下,它也能提高腫瘤清除率。
小結(jié)
盡管CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)徹底改變了癌癥治療領(lǐng)域,但仍有一些障礙需要克服,包括毒性和療效。為了克服這些局限性,目前的重點(diǎn)是優(yōu)化CAR-T細(xì)胞設(shè)計(jì),包括調(diào)節(jié)CAR-T細(xì)胞活性和毒性、細(xì)胞因子介導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞重定向、通用CAR或武裝CAR-T細(xì)胞等策略。
除了目前開(kāi)發(fā)的CAR外,還致力于優(yōu)化CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)、制造和轉(zhuǎn)移,以改變T細(xì)胞適應(yīng)性和代謝的某些方面。新的證據(jù)表明T細(xì)胞代謝與功能、分化和持久性之間的存在相互聯(lián)系。因此,評(píng)估代謝調(diào)節(jié)作為改善CAR-T細(xì)胞治療的策略似乎是不可避免的。CAR的設(shè)計(jì),尤其是共刺激域的設(shè)計(jì),會(huì)強(qiáng)烈影響代謝、表型、持久性,可能還會(huì)影響毒性。未來(lái),我們應(yīng)該更加關(guān)注所利用的信號(hào)域的代謝影響,此外,還可以進(jìn)行進(jìn)一步的基因干預(yù),允許某些關(guān)鍵代謝分子的表達(dá)。總的來(lái)說(shuō),這些方法將產(chǎn)生具有高抗腫瘤活性、保持TME中生存和持久性的干性CAR-T細(xì)胞。
參考文獻(xiàn):
1.Roleof CAR T Cell Metabolism for Therapeutic Efficacy. Cancers (Basel).2022Nov 4;14(21):5442.
原文標(biāo)題 : CAR-T細(xì)胞代謝對(duì)療效的作用
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