前言

免疫療法改變了目前癌癥治療的模式，特別是免疫檢查點抑制劑，在黑色素瘤等癌癥方面取得了令人矚目的成果。包括CTLA－4， PD－1／PD－L1的免疫檢查點抑制性抗體被FDA批準(zhǔn)用于多種癌癥類型的治療。然而，只有20－30％的病例觀察到持久的反應(yīng)，因此，迫切需要新的免疫治療靶點。

BTLA（CD272）是另一種重要的共抑制受體，其配體為皰疹病毒侵入介質(zhì)（HVEM）。雖然BTLA與PD－1和CTLA－4有相似之處，但它們在表達和功能方面有所不同。HVEM在各種細(xì)胞類型中廣泛表達，并參與免疫穩(wěn)態(tài)。HVEM在多種腫瘤中表達上調(diào)，靶向BTLA和HVEM在腫瘤免疫治療中表現(xiàn)出非常富有前景的應(yīng)用潛力。

BTLA和HVEM

BTLA屬于CD28家族，與PD－1和CTLA－4具有結(jié)構(gòu)相似性。它具有細(xì)胞外免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域、免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）以及免疫受體基于酪氨酸的開關(guān)基序（ITSM）。BTLA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)包括ITIMs的磷酸化和含有SH2結(jié)構(gòu)域的磷酸酶1（SHP－1）／SHP－2結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

在健康人中，來自外周血的幼稚CD4＋和TCD8＋T細(xì)胞的BTLA表達較高。在CD4＋分化期間，BTLA的表達保持較高水平，而在CD8＋T細(xì)胞分化期間，BTLA的表達下調(diào)。在γδ－T細(xì)胞上也觀察到類似的結(jié)果，BTLA在靜止的Vγ9Vδ2細(xì)胞（人外周血中的主要γδ－T細(xì)胞亞群）上高度表達，并在Vγ9Vδ2分化過程中下調(diào)。體外BTLA阻斷增強了CD8＋T細(xì)胞增殖，此外，BTLA陽性DC細(xì)胞參與外周Treg誘導(dǎo)，這些數(shù)據(jù)強調(diào)了BTLA在免疫穩(wěn)態(tài)中的重要性。

HVEM（TNFRSF14）是TNF受體家族成員，HVEM在肺、腎和肝中表達較高，在心臟、胎盤、骨骼肌和胰腺中中等表達，在大腦中表達極低。在免疫細(xì)胞中，HVEM由靜止的T細(xì)胞和B細(xì)胞、NK細(xì)胞、Treg、單核細(xì)胞和DC強烈表達。間充質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞也表達HVEM。在上皮細(xì)胞中，HVEM表達在先天性粘膜防御病原菌方面起著關(guān)鍵作用。

HVEM與BTLA的相互作用是最早發(fā)現(xiàn)的Ig結(jié)構(gòu)和TNFR家族之間的連接。HVEM在BTLA之外還有其他配體，如CD160、LIGHT、淋巴毒素－α（LTα）和單純皰疹病毒糖蛋白D。當(dāng)HVEM與LIGHT或LTα結(jié)合時，傳遞共刺激信號，而HVEM與BTLA或CD160結(jié)合則觸發(fā)共抑制信號。因此，HVEM通常被描述為取決于所接合配體的分子開關(guān)。然而，HVEM－／－小鼠對T細(xì)胞刺激的反應(yīng)增強，對自身免疫疾病的易感性增強， 表明HVEM的共抑制信號強于共刺激信號。

HVEM在腫瘤中的作用

腫瘤中HVEM上調(diào)代表了一種免疫逃逸機制，類似于腫瘤細(xì)胞過度表達PD－L1或PD－L2。HVEM在一些腫瘤中過表達，并且顯示腫瘤浸潤T細(xì)胞呈BTLA陽性。此外，HVEM的高表達與顯著較差的預(yù)后相關(guān)，在另一項對136例胃癌活檢的研究中，HVEM表達增加與疾病進展和總體生存率降低相關(guān)。

在另一項關(guān)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究中，通過對34個膠質(zhì)瘤組織進行IHC評估，HVEM表達定位于周圍壞死區(qū)域和微血管增生區(qū)域。根據(jù)轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，HVEM表達與免疫細(xì)胞浸潤和微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞有關(guān)。HVEM的表達也與PD－1、PD－L1、CTLA－4、LAG－3和VISTA的表達相關(guān)，因此，HVEM在免疫和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用，尤其是T細(xì)胞的激活。

總之，這些數(shù)據(jù)表明HVEM上調(diào)與許多實體癌的腫瘤進展和侵襲性密切相關(guān)。

BTLA在腫瘤中的作用

BTLA在腫瘤中的表達

研究顯示，BTLA在惡性組織中的表達高于正常組織，較高的BTLA表達與較高的HVEM表達呈正相關(guān)。此外，BTLA表達影響預(yù)后，低BTLA表達組的5年總生存率（OS）為48．3％，當(dāng)BTLA高表達時下降到17．9％。較高的BTLA表達也與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。

BTLA與其他共抑制受體表達相關(guān)。在晚期黑色素瘤中，F(xiàn)ourcade等人證明42％的NY－ESO－1特異性CD8＋T淋巴細(xì)胞共同表達BTLA和PD－1，這些細(xì)胞具有部分功能失調(diào)表型。當(dāng)NY－ESO－1特異性CD8＋T淋巴細(xì)胞受到同源抗原的長時間刺激時，TIM－3和PD－1上調(diào)。BTLA表達遵循不同的模式，這表明BTLA上調(diào)取決于不同的條件，而不是由高抗原負(fù)載驅(qū)動的功能耗竭。此外，抗BTLA抗體阻斷BTLA可增強NY－ESO－1特異性CD8＋T細(xì)胞產(chǎn)生IFN－γ、TNFα和IL－2。有趣的是，當(dāng)抗BTLA與抗PD－1聯(lián)合時，在功能分析中觀察到協(xié)同效應(yīng)。

BTLA：T細(xì)胞耗竭的重要部分

在肺癌中，BTLA的表達和功能尚不清楚，然而，已經(jīng)報告了一些關(guān)鍵數(shù)據(jù)。在皮下肺腫瘤植入的小鼠模型中，Mittal等人顯示CD4＋和CD8＋T細(xì)胞上的BTLA增加，以及其他共同抑制標(biāo)記物，如PD－1和2B4。

Thommen等人在人類肺腫瘤樣本中證實并擴展了該研究。研究對NSCLC活檢中的TIL進行了詳細(xì)的免疫分型，發(fā)現(xiàn)晚期腫瘤浸潤性CD8＋T細(xì)胞亞群中PD－1和Tim－3的表達增加。BTLA陽性細(xì)胞的百分比相當(dāng)?shù)�，但遵循與PD－1和TIM－3相同的模式。BTLA＋CD8＋T細(xì)胞也高度表達其他共抑制受體，表明BTLA在T細(xì)胞耗竭的后期上調(diào)。研究認(rèn)為，共抑制受體的順序表達始于PD－1，然后是TIM－3、CTLA－4和LAG－3，最后是BTLA。

事實上，PD－1阻斷可部分挽救依賴于PD－1表達的T細(xì)胞功能。然而，只有具有中等PD－1表達的CD8＋T細(xì)胞才能從抗PD－1治療中獲益，而PD－1高表達CD8＋T細(xì)胞已處于深度耗竭，無法恢復(fù)功能。值得注意的是，與PD－1int亞群相比，PD－1high亞群表達的TIM－3、CTLA－4、LAG－3和BTLA數(shù)量也更高。因此，與PD－1阻斷的聯(lián)合策略是一個值得探索的方向。

值得注意的是，Lou等人研究了肺癌中上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）與免疫激活之間的相關(guān)性，證實EMT與炎癥轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征密切相關(guān)。此外，在顯示有EMT的腫瘤中，包括BTLA在內(nèi)的免疫檢查點的轉(zhuǎn)錄組表達增加，并與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞募集相關(guān)。這表明EMT可以通過BTLA依賴機制受炎癥微環(huán)境的調(diào)節(jié)，這個為探索BTLA在非免疫細(xì)胞上的表達開辟了一個新的研究領(lǐng)域。

目前，君實生物的抗BTLA單抗TAB004（JS004）正處于臨床階段（NCT04278859、NCT04137900和NCT04477772）。

小結(jié)

總之，BTLA－HVEM在腫瘤免疫中確實參與了免疫逃逸。事實上，腫瘤細(xì)胞對HVEM的上調(diào)通過BTLA參與抑制抗腫瘤免疫，導(dǎo)致疾病進展和較差的預(yù)后。BTLA觸發(fā)的抑制被阻斷可以進一步改善腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞功能，并且聯(lián)合阻斷BTLA和PD－1顯示出顯著的協(xié)同效應(yīng)。因此，靶向BTLA或HVEM是一個很有前途的新方向。

參考文獻：

1．BTLA－HVEM Couple in Health and Diseases：Insights for Immunotherapy in Lung Cancer． Front Oncol． 2021； 11： 682007．

       原文標(biāo)題 : 帶你認(rèn)識免疫檢查點靶點：BTLA-HVEM