被忽視的tau-RNA相互作用可能在失智癥中起關(guān)鍵作用
RNA 與 tau 蛋白接觸會(huì)刺激大腦中的神經(jīng)原纖維纏結(jié),這是阿爾茨海默病和其他疾病的明確標(biāo)志。
華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心
2023年2月6日消息
在科學(xué)界,有時(shí)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是在瞬間完成且不費(fèi)吹灰之力。有時(shí)需要數(shù)年或數(shù)十年才能顯現(xiàn)出來(lái)。Brian Kraemer 的研究團(tuán)隊(duì)和他們最近對(duì) tau 蛋白及其對(duì)失智疾病的影響的研究就屬于前一種。
一篇在線發(fā)表在《大腦》(Brain)雜志上的論文[1],確定了 tau 蛋白與 RNA 的相互作用是阿爾茨海默病和其他失智癥發(fā)展的關(guān)鍵階段,RNA 是我們所有細(xì)胞器的藍(lán)圖分子。Kraemer 和他在美國(guó)退伍軍人事務(wù)部(U.S. Department of Veterans Affairs)和西雅圖華盛頓大學(xué)(University of Washington)醫(yī)學(xué)系的同事報(bào)告了這一發(fā)現(xiàn)。
研究于2023年2月3日發(fā)表在《Brain》(最新影響因子:15.255)雜志上
事實(shí)證明,在 20 世紀(jì) 70 年代首次發(fā)表的一項(xiàng)研究[2]發(fā)現(xiàn)中,證據(jù)就隱藏在眾目睽睽之下。
“這給了我們幾年前就應(yīng)該有的拼圖,” Kraemer 說(shuō),“我們必須更多地關(guān)注 tau 蛋白。”
Tau 蛋白有一個(gè)有用的功能,它作為微管的結(jié)合劑,在細(xì)胞中起著許多關(guān)鍵作用。科學(xué)家們?cè)?strong>早期 tau 蛋白研究中專(zhuān)注地探索了這種作用,取得了很大的效果,特別是在化療領(lǐng)域。
“ RNA 是一種更難研究的分子,它遠(yuǎn)不像微管那樣被廣泛研究,” Kraemer 說(shuō),“微管參與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的移動(dòng)。Tau 蛋白對(duì)于穩(wěn)定微管很重要這就是它最初被發(fā)現(xiàn)的原因。但在第二篇關(guān)于 tau 蛋白的論文中,他們注意到它與 RNA 相互作用。而在過(guò)去 45 年里,該領(lǐng)域基本上忽略了這一觀察結(jié)果!
當(dāng) Kraemer 的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始研究 tau 蛋白時(shí),其與 RNA 的相互作用反復(fù)出現(xiàn)在他們的結(jié)果中。核酸的持續(xù)存在使他提出了一個(gè)簡(jiǎn)單的問(wèn)題:tau 蛋白更喜歡與 RNA 結(jié)合還是與微管結(jié)合?然后,他的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)了一種測(cè)試,使用單克隆抗體來(lái)比較 tau 蛋白對(duì)每種蛋白的親和力,并發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室條件下,tau 蛋白更傾向于與 RNA 結(jié)合。
抗體染色實(shí)驗(yàn)顯示tau-RNA復(fù)合物被染成綠色。tau-RNA復(fù)合物染色非常類(lèi)似于神經(jīng)原纖維纏結(jié),這是大多數(shù)失智癥的標(biāo)志
通常這不是問(wèn)題,因?yàn)?tau 蛋白沒(méi)有機(jī)會(huì)與 RNA 相互作用。但當(dāng)它發(fā)生時(shí),它會(huì)造成神經(jīng)病變,導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié),這被認(rèn)為是最常見(jiàn)的失智類(lèi)型的關(guān)鍵因素。
Kraemer 推測(cè):“這可能是疾病過(guò)程的早期階段:Tau 蛋白從微管中分離出來(lái),進(jìn)入 RNA 中,導(dǎo)致疾病過(guò)程開(kāi)始展開(kāi)!痹诎柎暮D≈校RNA 變得部分無(wú)被膜并進(jìn)一步暴露于 tau 蛋白,并且一旦開(kāi)始,它就成為一種自我強(qiáng)化的有毒聚集循環(huán)。
涉及 tau 蛋白的神經(jīng)退行性疾病包括一長(zhǎng)串無(wú)法治愈的疾病。在一些病例中,異常的 tau 蛋白似乎是主要原因。這些被稱(chēng)為單純 tau 蛋白病,包括額顳葉變性、進(jìn)行性核上性麻痹和皮克病。
阿爾茨海默病被稱(chēng)為混合性 tau 蛋白病,因?yàn)榱硪环N蛋白質(zhì),β-淀粉樣蛋白也發(fā)揮了作用。曾被認(rèn)為有希望的針對(duì) β-淀粉樣蛋白治療方法,在最近的頭條新聞中報(bào)道了各種各樣的試驗(yàn)結(jié)果,發(fā)現(xiàn)一種藥物并不能像人們希望的那樣抑制這種疾病。
Kraemer 認(rèn)為,這意味著是時(shí)候向 tau 尋求早就該得到的答案了。
“用針對(duì) β-淀粉樣蛋白治療阿爾茨海默病,我們解決了一半的疾病,但沒(méi)有解決另一半,”他說(shuō),“如果你只針對(duì)其中一個(gè),而不是另一個(gè),這可能就是治療效果不佳的原因。我不知道這是否會(huì)成為一種治療上可行的策略,但這肯定是一個(gè)想法,其中一個(gè)想法必須成功,我們才能在阿爾茨海默病方面取得進(jìn)展!
創(chuàng)立于1861年的華盛頓大學(xué)(西雅圖)
參考文獻(xiàn)
Source:University of Washington
Overlooked tau-RNA interaction plays key role in dementia
References:
[1].Pamela J McMillan, Sarah J Benbow, Rikki Uhrich, Aleen Saxton, Misa Baum, Timothy Strovas, Jeanna M Wheeler, Jeremy Baker, Nicole F Liachko, C Dirk Keene, Caitlin S Latimer, Brian C Kraemer, Tau-RNA complexes inhibit microtubule polymerization and drive disease-relevant conformation change, Brain, 2023;, awad032, https://doi.org/10.1093/brain/awad032
[2].Bryan JB, Nagle BW, Doenges KH. Inhibitionof tubulin assembly by RNA and other polyanions: evidence for a requiredprotein. Proc Natl Acad Sci U S A. 1975 Sep;72(9):3570-4. doi:10.1073/pnas.72.9.3570. PMID: 1059144; PMCID: PMC433037.
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原文標(biāo)題 : 被忽視的tau-RNA相互作用可能在失智癥中起關(guān)鍵作用
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