前列腺癌是全球男性第二常見的癌癥，也是全球男性腫瘤死亡的第五大病因。

并且，目前晚期前列腺癌患者預后特別差，5年生存率仍然很低。盡管PARP抑制劑聯合雄激素受體抑制劑在晚期前列腺癌治療方面取得了不錯進展，但對于患者來說，對新的治療方案仍存在著巨大的未滿足醫(yī)療需求。

據《Nature Reviews Drug Discovery》一篇文章分析，2020年前列腺癌市場112億美元，到2029年這一數字將增至301億美元。

不過，面對如此巨大的市場，開啟癌癥治療新時代的免疫療法，絞盡腦汁也沒能切入這一賽道。哪怕是PD-1抑制劑中的王者K藥，面對前列腺癌也是四戰(zhàn)四敗。

如果時間倒回到十多年前，彼時的研究人員或許不會想到，前列腺癌的戰(zhàn)役會打得如此艱難。畢竟，彼時全球首個癌癥疫苗，就誕生于前列腺癌領域。

看來，不管是宏大的故事開頭，還是耀眼的藥王頭銜，都與一款藥物最終的臨床成功沒有太大關系。

/ 01 /屢戰(zhàn)屢敗的免疫療法

前列腺癌的生長和進展都依賴雄激素，所以目前前列腺癌的治療，主要是通過雄激素剝奪療法，阻斷體內雄激素（睪酮）的供應。

但是，對一部分患者來說，即便經過雄激素剝奪療法治療后，患者體內睪酮水平已經很低，但腫瘤卻仍然不斷進展，成為轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），癌細胞擴散至前列腺以外。

在臨床試驗環(huán)境中，mCRPC患者的總生存期約為3年，而在現實中，這一時間更短。大約一半的mCRPC患者可能只接受一種有效的治療，后續(xù)治療的益處逐漸減少。

mCRPC是一種更嚴重、更晚期的癌癥，預后更差。因此，前列腺癌患者亟需新的治療方案。

這便是免疫療法進軍前列腺癌的機會所在。實際上，早在2010年，免疫療法就打響了征戰(zhàn)前列腺癌的第一槍。彼時，全球范圍批準的第一款癌癥治療疫苗sipuleucel-T獲批上市，用于治療前列腺癌。

臨床試驗結果顯示，比起對照組，sipuleucel-T將患者的總生存期延長了4.1個月。這一數據算不上驚艷，且僅局限于無癥狀或癥狀輕微的早期CRPC人群。

本來以為這會是免疫療法進軍前列腺的開始，沒想到開局即巔峰。此后其他的免疫療法，無論是CTLA-4抑制劑還是PD-1抑制劑，在前列腺癌的征戰(zhàn)中，大都以失敗告終。

拿CTLA-4抑制劑Ipilimumab來說，在針對mCRPC患者的兩項III期研究中，其都未能顯示出總生存期的改善。

或許你會說，CTLA-4抑制劑還不夠強，不足以代表免疫療法的整體水平。那么，免疫之王K藥的失敗，或許更能說明問題。

在名為KEYNOTE-199的臨床試驗中，即便是針對PD-L1陽性mCRPC患者，K藥的單藥客觀緩解率也僅有5%。

當然，面對前列腺癌這一潛力巨大的市場，K藥不會輕易放棄。K藥又展開了與PARP抑制劑、多烯紫杉醇、雄激素剝奪療法、恩扎盧胺與雄激素剝奪療法的多項聯合療法。

遺憾的是，這些聯合療法的臨床試驗都沒有得到有意義的結果。

2022年3月15日，K藥與PARP抑制劑奧拉帕利聯合療法，用于mCRPC患者的III期臨床試驗不僅沒能展示出更好的效果，還出現了不良事件發(fā)生率提高的情況。

要知道，K藥和PARP抑制劑都屬于各自領域的佼佼者，其中PARP抑制劑已被批準單藥治療前列腺癌，但如今強強聯合卻未能展示出1+1＞2的效果，這也讓市場對于免疫療法在前列腺癌中的作用存疑。

這次的失敗還只是一個開始，隨后在K藥聯用多西他賽、恩扎魯胺和雄激素剝奪療法治療前列腺癌的III期臨床試驗，都以失敗告終。

就在2月28日，K藥又迎來了的第四次失敗。至此K藥，對于前列腺癌的征戰(zhàn)爭戰(zhàn)全軍覆沒。

/ 02 /免疫療法路上的“攔路虎”

免疫療法，打開了癌癥治療一扇新的大門，成千上萬患者因此受益。但免疫療法卻在前列腺癌領域久攻不下，限制免疫療法在前列腺癌發(fā)揮作用的因素是什么？看上去，前列腺癌自身的復雜性質，是免疫治療征戰(zhàn)前列腺癌道路上最大的“攔路虎”。

首先，前列腺癌具有較低的腫瘤突變負荷。

腫瘤突變負荷，簡單理解也就是癌細胞中突變數量的多少。這一指標與免疫療法的反應性強弱有著緊密的關系。

腫瘤突變負荷越高，癌細胞就會表達更多的新抗原。這些新抗原可以被細胞毒性T細胞識別，細胞毒性T細胞又會被免疫檢查點抑制劑激活，產生更強大的免疫反應。

在前列腺癌中，腫瘤突變負荷與非小細胞肺癌、黑色素瘤等其他免疫反應性癌種相比，明顯更少。這是前列腺癌對免疫療法響應率低的原因之一。

其次，前列腺癌為一種冷腫瘤。

我們知道，腫瘤為了能夠更好的生存，會為自己打造一片適合生長的土壤，即腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境不僅會讓周圍的細胞產生免疫抑制，同時還會幫助腫瘤細胞逃避免疫攻擊。

不過，不同腫瘤的免疫微環(huán)境也并不相同。我們可以根據腫瘤微環(huán)境的差異，將腫瘤分為熱腫瘤、冷腫瘤。其中，熱腫瘤中T細胞浸潤相對豐富，免疫檢查點在這種環(huán)境下能產生更強的反應性。而冷腫瘤T細胞缺乏，對于免疫療法的反應性較弱。

很遺憾，前列腺癌就屬于后者。前列腺處于泌尿道的位置，在這個位置上會接觸到不少傳染性生物，為了不對這些生物過度反應，前列腺組織中本就不會存在太多的免疫細胞。這也就導致，前列腺癌很難對免疫療法產生較強的反應。

當然，除了上述因素，PD-1/PD-L1表達水平，免疫微環(huán)境中的慢性炎癥等因素，也都或多或少的影響著免疫治療對于前列腺癌的效果。

/ 03 /從失敗中汲取前進力量

創(chuàng)新藥研發(fā)，或許是最能體現“失敗是成功之母”這一真諦的領域。

拿如今叱咤藥壇的“風云藥物”mRNA疫苗來說，今日之發(fā)展也是在數次失敗的經驗積累上得到的。

前列腺癌藥物的研發(fā)也會如此。雖然，眼下免疫療法還未找到突圍的方向，但只要仍有人在為之探索，就一定會有找到方向的時刻。

實際上，打頭陣的免疫聯合療法，正在撕開這無盡黑夜。比如，癌癥疫苗和其他免疫檢查點抑制劑的組合療法。

PROSTVAC-VF是一種以PSA（前列腺特異性抗原）為靶點的病毒疫苗。雖然在三期臨床試驗中，它的臨床數據不如人意，但在與免疫抑制劑聯用后，展示出了潛力。

2022年6月，NCI、NIH公布了這款疫苗聯合O藥+Y藥治療mHSPC（轉移性激素敏感性前列腺癌）的一項1期試驗的臨床數據。結果顯示，在中位隨訪的22.6個月時間里，中位總生存期（OS）尚未達到，2年OS率為75%。安全性方面，治療過程中沒有發(fā)生4級或4級以上的不良反應事件。

再比如，BioNTech的BNT112也是一款治療前列腺癌的mRNA疫苗，目前其正在1/2期臨床試驗中單藥或與PD-1抑制劑聯用，治療前列腺癌患者。

此外，雙抗也在試圖打敗前列腺癌。比如，安進研發(fā)了一款PSMAxCD3雙抗AMG-160，其一只手與CD3結合抓住T細胞，另一只手抓住前列腺癌表面的PSMA抗原，使得T細胞與癌細胞聚集在一起，T細胞得以對前列腺癌細胞發(fā)動攻擊。

在I期臨床研究中，68.6%的患者在所有劑量組中顯示PSA下降。單藥之外，AMG 160與K藥聯用的研究也正在進行。

對于免疫療法如何打敗前列腺癌的問題，我們還沒有標準答案，但從失敗中汲取前進的力量，驅動著藥企不斷探索。當黑夜逐漸褪去，免疫療法也將找到出路，為前列腺癌癥患者帶去新的希望。

       原文標題 : 四戰(zhàn)四敗，PD-1之王攻不下前列腺癌