前言

急性髓系白血�。ˋML）和骨髓增生異常綜合征（MDS）仍然是一種未得到滿足的臨床需求。根據(jù)修訂的國際預(yù)后評分量表（IPSS-R），高風險的MDS和具有不利特征的AML的預(yù)后仍然令人沮喪，這些不利特征包括年齡、既往髓系疾病、不良遺傳風險和并發(fā)基因突變。事實上，具有極高IPSS-R風險的MDS患者的中位總生存期（OS）僅為0.8年，而年輕患者的新發(fā)AML患者的五年生存率為40%，大于70歲患者的5年生存率不到5%，這突顯了亟需新的治療策略的迫切性。

免疫反應(yīng)的改變在AML/MDS發(fā)病機制中起著重要作用，這為免疫治療提供了新的選擇。當前，在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子中，CD47、免疫檢查點和toll樣受體2（TLR2）是AML和MDS的主要靶點。其他幾種表面分子（即CD33、CD123、CD45和CD70）的多種抗體藥物形式，包括裸抗、雙特異性T細胞結(jié)合器、三特異性抗體以及ADC正在研究中，作為單一療法或與其它藥物聯(lián)合使用。它們代表著AML和高風險MDS治療的未來。

AML/MDS的免疫系統(tǒng)功能障礙

免疫系統(tǒng)的失調(diào)可能通過多種途徑影響AML和MDS的發(fā)病機制。MDS的骨髓微環(huán)境以適應(yīng)性和先天性免疫效應(yīng)細胞的擾動為特征，一些細胞亞型，如1型先天性淋巴細胞（ILC1）減少以及其他細胞類型，如髓源性抑制細胞（MDSC）增加。MDSCs增強了caspase-1的危險相關(guān)分子模式刺激，其通過分泌顆粒酶B和IL-10以及通過促進toll樣受體（TLR）、CD33和CXCR2的信號傳導(dǎo)來促進細胞死亡。

在AML中也觀察到ILC1的功能障礙。AML細胞通過多種機制改變免疫微環(huán)境，包括免疫檢查點上調(diào)和人類白細胞抗原（HLA）I類和II類下調(diào)，從而逃避免疫監(jiān)控。總之，這些證據(jù)表明，先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的改變在AML和MDS的發(fā)病機制中起著重要作用，這也為我們提供了潛在的免疫治療新靶點。

AML/MDS的潛在治療靶點

免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑正在成為血液系統(tǒng)惡性腫瘤免疫治療的主要靶點，包括CD47、免疫檢查點和TLR2。此外，AML和MDS細胞的其他表面分子目前正被用作單抗的治療靶點，包括CD33、CD123、CD45和CD70。

CD47

CD-47是一種跨膜蛋白，其與信號調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）的相互作用決定了對巨噬細胞介導(dǎo)的吞噬的抑制調(diào)節(jié)�？笴D47單抗阻斷這種相互作用，從而促進巨噬細胞對腫瘤細胞的殺傷和腫瘤特異性細胞毒性T細胞的交叉啟動，進而激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

CTLA-4

CTLA-4（CD152），是屬于免疫球蛋白超家族的T細胞受體（TCR）的共同受體。它在CD4+和CD8+T淋巴細胞上表達，具有抑制性免疫調(diào)節(jié)作用。CTLA-4配體是在抗原呈遞細胞（APC）上表達的CD80（B7-1）和CD86（B7-2）。CTLA-4與其配體的結(jié)合阻斷了與TCR相關(guān)的ζ鏈的磷酸化，并向淋巴細胞傳遞抑制信號。因此，阻斷CTLA-4的活性增加了免疫系統(tǒng)識別和破壞腫瘤細胞的能力。

PD-1/PD-L1

PD-1（CD279），是屬于Ig超家族的共抑制分子，在活化的T細胞、B細胞和髓系細胞上表達。PD-1與在腫瘤細胞和MDSC表面表達的配體PD-L1（CD274）的結(jié)合導(dǎo)致TCR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)減弱。該途徑同時調(diào)控誘導(dǎo)的T-reg細胞的發(fā)育、維持和功能。

TIM-3

TIM3是一種在CD4+T細胞和CD8+T細胞上表達的共抑制受體，通過與配體galectin-9相互作用，作為這些淋巴細胞群的負調(diào)節(jié)因子，觸發(fā)細胞死亡。TIM-3在免疫和白血病干細胞（LSC）上表達，但在正常造血干細胞（HSC）上不表達；它與galectin-9的相互作用促進了LSC的自我更新，使其成為MDS/AML的一個有前景的靶點。

TLR-2

TLR2，也稱為CD282，是Toll樣受體家族的成員，在各種細胞表面表達，包括HSC和造血祖細胞（HSPC），并在病原體識別和先天免疫激活中發(fā)揮基本作用。TLR2的過表達導(dǎo)致IL-8分子途徑的上調(diào)，而在MDS患者中，IL-8的分子途徑常常失調(diào)。

CD33

CD33是一種唾液酸結(jié)合Ig樣凝集素（Siglec），作為跨膜蛋白在惡性AML母細胞和MDS的MDSC表面表達，但在HSC上不表達。這些特征使CD33成為免疫治療的理想靶點。

CD123

CD123是髓系多能干祖細胞上表達的IL-3受體（IL-3Rα）的α鏈。其與IL-3的相互作用通過JAK-2誘導(dǎo)細胞內(nèi)酪氨酸磷酸化，促進髓系細胞的增殖和分化。IL-3Rα在AML母細胞上表達，與正常HSC相比，在白血病細胞中過表達，使其成為一個有前景的治療靶點。

CD45

蛋白酪氨酸磷酸酶受體C型，也稱為CD45，是一種跨膜蛋白，存在于幾乎所有分化的造血細胞亞型。CD45是一種信號分子，調(diào)節(jié)多種細胞進程，包括細胞生長、有絲分裂細胞周期和細胞分化。CD45在AML母細胞上廣泛表達，并已成為放射免疫治療的靶點，作為異基因造血干細胞移植（HSCT）前調(diào)節(jié)方案的一部分，通過向白血病細胞傳遞細胞毒性有效載荷發(fā)揮其作用。

CD70

盡管CD70主要是一種淋巴系標志物，但它也在髓系白血病細胞中表達，在正常骨髓細胞中缺乏或低水平表達。AML干細胞中CD70及其配體CD27之間的相互作用誘導(dǎo)分子信號途徑的激活，包括Wnt、JAK/STAT、Hedgehog和TGF-β信號，并促進細胞分裂。

AML的靶向免疫治療

目前幾種單克隆抗體藥物正在一線、復(fù)發(fā)/難治性（R/R）的AML環(huán)境中進行臨床試驗，這些單克隆抗體包括靶向免疫調(diào)節(jié)分子（CD47和免疫檢查點）和其他膜抗原（CD33、CD123、CD45和CD70）的抗體。

CD47

目前，靶向CD47 的magrolimab正在進行的Ib期臨床試驗（NCT03248479），包括25名不適合大劑量誘導(dǎo)化療的未經(jīng)治療的AML患者。magrolimab和HMA-氮胞苷（AZA）的聯(lián)合治療總有效率（ORR）為69%，其中50%為完全緩解（CR）或血液學(xué)未完全恢復(fù)（CRi）的完全緩解。治療相關(guān)不良事件包括貧血（37%）、中性粒細胞減少（26%）和血小板減少（26%）。

除了magrolimab外，其他抗CD47靶向藥物也在研究中。Evorpacept（ALX148）是一種融合蛋白，由靶向CD47經(jīng)修飾的SIRPαD1結(jié)構(gòu)域組成，與IgG1 Fc片段融合。該分子目前正在進行I/II期臨床試驗（NCT04755244），與BCL2抑制劑venetoclax和AZA聯(lián)合用于未治療或不符合標準誘導(dǎo)化療條件的R/R AML。

免疫檢查點

目前正在研究幾種免疫檢查點抑制劑單獨或與標準療法聯(lián)合應(yīng)用于AML。I期研究的數(shù)據(jù)表明，這些單抗用作單一療法時療效有限，與HMAs聯(lián)合使用時可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。一項I/IB期研究（NCT01822509）測試了ipilimumab在異基因HSCT后R/RAML患者中的療效。22例患者中有4例觀察到持續(xù)響應(yīng)（>1年）。值得注意的是，21%的患者具有免疫介導(dǎo)的毒性作用。

Sabatolimab（MBG453）是一種針對TIM-3的新型抗體，正在進行一項Ib期試驗（NCT03066648）。在34例新診斷的不適合標準化療或HSCT的AML患者中，ORR為41.2%，其中包括8個CR、3個CRi和3個PR。常見的≥3的治療相關(guān)不良事件包括血小板減少癥（45.8%）、中性粒細胞減少癥（50%）、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（29.2%）、貧血（27.1%）和肺炎（10.4%）�？偟膩碚f，本研究表明TIM-3可能是一個新的有前景的治療靶點。

CD33

2000年，F(xiàn)DA批準了gemtuzumab ozogamicin（GO），一種針對CD33的ADC，用于不適合化療的CD33+復(fù)發(fā)AML。然而，2010年，GO因不可接受的毒性而退出，包括重大出血事件、感染和/或急性呼吸窘迫綜合征。隨后，ALFA-0701 III期多中心隨機試驗表明，如果GO以分次劑量給藥，則具有足夠的耐受性。因此，2017年，F(xiàn)DA批準了用于AML治療的GO分級劑量。

此外，其它的靶向CD33的 ADC藥物也在評估中。例如，vadastuximab-Taririne（VT，SGN-CD33A）正在一期試驗中進行研究，以評估該藥物與HMAs聯(lián)合治療先前未治療AML的安全性和活性。

CD123

Vibecotamab（XmAb14045）是一種CD123XCD3的BiTEs，正在R/RAML患者中進行一項I期研究（NCT02730312），結(jié)果顯示其具有抗白血病活性，CR/CRi比率為23%，CRS是最常見≥3的AE。

IMGN632是一種靶向CD123的ADC，正在/R AML患者中進行I/II期研究（NCT03386513）。已有結(jié)果顯示33%的患者有客觀反應(yīng)，包括1例CR和3例Cri，沒有任何與治療相關(guān)的不良事件或死亡。

靶向CD123的不同策略還包括tagraxofusp（SL-401），tagraxofusp是一種融合蛋白，由IL-3與截短的白喉毒素連接，使蛋白合成失活。在一項一期試驗（NCT03113643）中評估了tagraxofusp與AZA或AZA/venetoclax聯(lián)合治療AML的療效，初步結(jié)果顯示有良好的反應(yīng)（5/9 CR，3/9 CRi）。

CD45

Iomab-B是一種與131I偶聯(lián)的抗CD45抗體，在一項I期臨床試驗（NCT00008177）中，研究了在R/R AML患者中與氟達拉濱（FLU）的低強度調(diào)節(jié)（RIC）方案和全身照射（TBI）方案的聯(lián)合應(yīng)用。這項研究表明，Iomab-B可以安全地與RIC方案聯(lián)合使用，以實現(xiàn)老年HR AML患者的完全緩解，目前正在三期SIERRA試驗（NCT02665065）中進行測試。

CD70

cusatuzumab（ARGX-110）是一種抗CD70單抗�；�于臨床前結(jié)果，一項I/II期試驗（NCT03030612）評估了單劑量cusatuzumab聯(lián)合AZA在未治療的AML老年患者中的療效。AZA誘導(dǎo)LSC上的CD70表達，因此與cusatuzumab聯(lián)合使用時有利于體外殺傷。10名患者（83%）實現(xiàn)CR/Cri，4名患者通過流式細胞術(shù)實現(xiàn)MRD陰性，未報告劑量限制毒性。

MDS的靶向免疫治療

目前正在對以前未治療的R/R、HR和低風險（LR）MDS進行各種基于免疫療法的臨床試驗。

CD47

Magrolimab是治療MDS最具創(chuàng)新性的藥物之一。一項正在進行的Ib期研究（NCT03248479）報告了Magrolimab與阿扎聯(lián)合治療MDS患者的令人鼓舞的結(jié)果�？傮wORR為91%，其中包括42%的CR、24%骨髓CR（其中一半還伴有血液學(xué)改善）、21%的血液學(xué)改善和3%PR。

免疫檢查點

正在進行的II期研究（NCT02530463）分析了使用ipilimumab和/或nivolumab治療MDS的療效。結(jié)果顯示，在HMA失敗隊列，ORR為36%（9%CR，9%CR/Cri，18%HI），中位OS和PFS分別為11.4和7.1個月。對于一線隊列，ORR為67%（33%CR和33%HI），中位OS和PFS分別為12個月和10個月。等級≥3的不良事件包括55%的感染、46%的中性粒細胞減少、24%的皮疹和24%的轉(zhuǎn)氨酶升高。這些結(jié)果表明，需要對更大的隊列和更長的隨訪時間進行進一步研究。

TIM-3抑制性抗體sabatolimab正在進行一項Ib期臨床試驗（NCT03066648）。結(jié)果顯示，其安全性與HMA單一療法相似，ORR為56.9%，mDOR為16.1個月，CR可以達到21.5個月；12個月的PFS率為51.9%。值得注意的是，具有不良風險基因型（包括TP53突變）的患者的反應(yīng)優(yōu)于整個人群中觀察到的平均反應(yīng)：ORR為71.4%，mDOR為12.6個月。目前，其他多臂II期和III期研究正在進行中（NCT03066648）。

TLR-2

兩項I/II期試驗（NCT02363491和NCT03337451）的早期結(jié)果表明，在HMA失敗和輸血依賴性LR MDS患者中，使用抗TLR2的完全人源化IgG4單克隆抗體（OPN-305）具有良好的安全性和有效性。未報告明顯毒性，ORR為50%，27%的患者可以不需輸血。

CD33

最近的研究分析了MDS中的抗CD33雙抗和三特異性抗體（TriKEs）。AMV564是一種CD33XCD3的BiTEs，在臨床前研究中進行了評估，顯示了體外降低MDSC和增加抗PD-1抗體活性的能力。GTB-3550是一種CD33/CD16/IL15的TriKEs，一項I/II期試驗（NCT03214666）調(diào)查了GTB-3550治療HR-MDS患者的安全性，結(jié)果顯示無明顯毒性，同時報告所有患者的NK活性均增加。

CD123

最近評估的CD123靶向治療的臨床試驗顯示了積極的安全性和有效性。CD123XCD3的BiTE (APVO436) 正在進行Ib期試驗（NCT03647800）。結(jié)果未報告嚴重不良事件，50%達到mCR。tagraxofusp正在進行一項Ib期研究（NCT03113643），證明了tagraxofusp+AZA的安全性，最常見的≥3 的AEs包括貧血、血小板減少和中性粒細胞減少。半數(shù)患者獲得CR以及25%的mCR；值得注意的是，它們都是TP53突變。

AFM28是一種新型的雙特異性天然細胞接合器，靶向MDS細胞上的CD123和NK細胞上的CD16a，與傳統(tǒng)的Fc優(yōu)化IgG1抗體相比具有更高的穩(wěn)定性，目前處于臨床前研究階段。

小結(jié)

目前，只有少數(shù)AML患者使用經(jīng)批準的標準治療獲得長期生存。對于非同種異體造血干細胞移植候選者的老年患者，AML的結(jié)果尤其令人沮喪，HMA加venetoclax是唯一可用的治療。在這種情況下，開發(fā)針對不同表面分子的單克隆抗體單獨或與HMA以及可能的BCL2抑制劑聯(lián)合的免疫治療新策略，可能為患者提供實質(zhì)性的臨床益處。

AML和MDS治療中多種免疫治療策略的整合仍需要大型隨機臨床試驗來評估這些新藥物的真正益處和安全性。此外，考慮到AML和MDS免疫治療的精準醫(yī)學(xué)方法，正在進行的研究還應(yīng)著眼于確定特定抗體藥物治療反應(yīng)的預(yù)測生物標志物。反過來，這也將為AML或MDS患者個體提供生物學(xué)上合理的特定免疫治療策略選擇。

參考文獻：

1.New Frontiers in Monoclonal Antibodies forthe Targeted Therapy of Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. IntJ Mol Sci.2022 Jul; 23(14): 7542.

       原文標題 : AML和MDS的抗體靶向治療