前言

IL-7是一種由IL7基因編碼的25kDa大小的可溶性分泌蛋白，其受體（IL-7R）是一種異二聚體復(fù)合物，由IL-7Rα和γ鏈組成，γ鏈與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的受體共享。IL-7及其受體IL-7R對T細(xì)胞和小鼠B細(xì)胞的發(fā)育、幼稚T細(xì)胞的分化和存活以及記憶T細(xì)胞的生成和維持至關(guān)重要。

隨著ILC家族其它成員的發(fā)現(xiàn)，人們認(rèn)識到IL-7對其許多成員的發(fā)育和維持，以及由此產(chǎn)生的淋巴結(jié)構(gòu)和這些細(xì)胞介導(dǎo)的屏障防御機(jī)制也至關(guān)重要。此外，IL-7和IL-7R也參與了由淋巴功能失調(diào)介導(dǎo)的不同疾病狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制。本文綜述了IL-7和IL-7R的生理學(xué)和病理學(xué)，以及利用靶向IL-7/IL-7R信號以獲得治療益處的機(jī)會和前景。

IL-7配體和受體的表達(dá)

雖然高水平的IL-7 mRNA是首先在胸腺中檢測到的，但最新的研究和大量報(bào)告表明，它在廣泛的組織中表達(dá)。最高水平的IL-7 mRNA表達(dá)出現(xiàn)在淋巴器官，如胸腺和淋巴結(jié)（LN）。在許多非淋巴樣部位，如腸、肺、肝和皮膚，表達(dá)也很容易檢測到。

就特定細(xì)胞來源而言，早期實(shí)驗(yàn)強(qiáng)烈表明IL-7來自非造血細(xì)胞，包括上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞都是來源。LNs中的胸腺上皮細(xì)胞（TEC）和成纖維細(xì)胞網(wǎng)狀細(xì)胞（FRC）是重要的來源。IL-7也由皮膚中的角質(zhì)形成細(xì)胞組成性表達(dá)，而在腸上皮中的表達(dá)可由IFN-γ信號誘導(dǎo)。也有報(bào)道稱，IL-7在大腦中表達(dá)，由神經(jīng)元祖細(xì)胞產(chǎn)生。

同樣，IL-7Rα在整個淋巴系統(tǒng)中也廣泛表達(dá)，包括B細(xì)胞祖細(xì)胞、ILC、以及整個T細(xì)胞發(fā)育和成熟過程。也有新的報(bào)告表明，IL-7R在胎兒源性巨噬細(xì)胞的發(fā)育過程中表達(dá)。除了造血系統(tǒng)，淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞也表達(dá)IL-7Rα，在第三淋巴結(jié)構(gòu)形成期間驅(qū)動淋巴管擴(kuò)張。

IL-7在淋巴系統(tǒng)發(fā)育中的重要作用

正如IL-7缺陷小鼠所表明的，IL-7信號傳導(dǎo)對于整個淋巴系統(tǒng)發(fā)育和維持至關(guān)重要，包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和ILC。

IL-7信號被認(rèn)為是淋巴細(xì)胞譜系特異性的重要因素，將細(xì)胞導(dǎo)向B而不是T淋巴細(xì)胞。雖然小鼠的成熟B細(xì)胞不表達(dá)IL-7R，但從共同淋巴前體（CLP）中發(fā)育到祖B細(xì)胞，以及隨后在BM中發(fā)育到B細(xì)胞，絕對需要IL-7，而在人類中，IL-7的作用相對沒有那么重要。

淋巴祖細(xì)胞離開骨髓并遷移到胸腺，產(chǎn)生許多淋巴譜系，其發(fā)育依賴于或受IL-7信號的影響。與傳統(tǒng)NK細(xì)胞相比，胸腺NK細(xì)胞更依賴于IL-7。前T祖細(xì)胞缺乏CD4和CD8表面抗原的表達(dá)，稱為雙陰性（DN）。在小鼠中，根據(jù)CD44和CD25的表達(dá)，DN細(xì)胞被細(xì)分為四個群體（DN1-DN4）。從DN2發(fā)育到γδT細(xì)胞完全依賴于IL-7，IL-7信號似乎通過調(diào)節(jié)細(xì)胞生長基因（如CD98）促進(jìn)這些DN階段的增殖和分化。相反，CD4和CD8雙陽性（DP）胸腺細(xì)胞的則不需要IL-7信號，這些細(xì)胞缺乏功能性IL-7R表達(dá)。關(guān)于先天淋巴細(xì)胞，IL-7對ILC2和ILC3的發(fā)育至關(guān)重要，IL-7缺陷小鼠完全缺乏這些亞群。

IL-7對免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)控

不同于B細(xì)胞，IL-7R在幼稚和記憶T細(xì)胞中繼續(xù)表達(dá)，IL-7信號對所有T細(xì)胞群的長期維持至關(guān)重要，其通過調(diào)節(jié)凋亡的內(nèi)在途徑促進(jìn)細(xì)胞存活。

激活后，T細(xì)胞迅速失去IL-7Rα的表達(dá)。外周T細(xì)胞中IL-7R表達(dá)的維持依賴于Foxo1的活性。而Foxo的活性受到Akt介導(dǎo)的磷酸化的負(fù)調(diào)節(jié)，該磷酸化通過PI3K被上游TCR或IL-2信號激活。這有效地將效應(yīng)細(xì)胞從IL-7依賴的穩(wěn)態(tài)調(diào)控中脫離，轉(zhuǎn)而依賴TCR和IL-2信號進(jìn)行生存和增殖。

此外，在T細(xì)胞免疫應(yīng)答后，大多數(shù)效應(yīng)細(xì)胞將發(fā)生凋亡，而一些存活下來的成為長期記憶細(xì)胞，IL-7信號在這種記憶群體的形成中起著關(guān)鍵作用。在缺乏抗原的情況下，TCR依賴的IL-7Rα表達(dá)抑制被逆轉(zhuǎn)，使效應(yīng)T細(xì)胞可以重新表達(dá)IL-7Rα。至少在某些情況下，重新表達(dá)IL-7Rα的細(xì)胞是長期記憶細(xì)胞的前體，這表明IL-7可能指引效應(yīng)器細(xì)胞發(fā)育為記憶細(xì)胞。

此外，越來越多的證據(jù)表明，ILC的存活依賴于IL-7，這也解釋免疫穩(wěn)態(tài)依賴于IL-7的一些特征。

疾病中的IL-7和IL-7R

IL-7/IL-7R介導(dǎo)的信號促進(jìn)淋巴發(fā)育和體內(nèi)免疫平衡，其在支持正常免疫方面的作用顯而易見。然而，異常的IL-7和IL-7R水平也與免疫病理學(xué)相關(guān)。IL-7被認(rèn)為支持自身免疫疾�。ㄈ鏘型糖尿病和多發(fā)性硬化癥）以及慢性炎癥疾�。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和炎癥性腸�。┲械漠惓Ｃ庖呋钚�。

幾項(xiàng)涉及多發(fā)性硬化癥（MS）和原發(fā)性干燥綜合征（pSS）患者的研究表明，IL-7和IL-7R分別在腦脊液和唇唾液腺中過表達(dá)，這些表達(dá)水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。對自身免疫性疾病的易感性增加與IL-7R基因座的若干單核苷酸多態(tài)性有關(guān)。據(jù)報(bào)道，IL7R基因的單倍型可導(dǎo)致可溶性IL-7R水平的上調(diào)。然而，IL-7/IL-7R軸的調(diào)節(jié)如何導(dǎo)致自身免疫性疾病易感性增加的機(jī)制在很大程度上仍不清楚。一般認(rèn)為，IL-7信號的激活促進(jìn)T細(xì)胞的擴(kuò)增，并增加自身抗原的增殖，從而導(dǎo)致自身免疫的易感性。

在腫瘤方面，IL-7Rα的過表達(dá)與兒童急性B淋巴細(xì)胞白血�。˙-ALL）的復(fù)發(fā)有關(guān)。IL-7Rα基因座已被證明在一小部分BCP-ALL患者中攜帶功能增益突變，大多數(shù)突變與TSLPR上調(diào)和配體非依賴性的信號激活同時上調(diào)有關(guān)。此外，廣泛的研究證實(shí)了IL-7信號軸參與T-ALL的進(jìn)展，顯示IL-7刺激T-ALL細(xì)胞并過表達(dá)IL-7Rα。研究發(fā)現(xiàn)，T-ALL患者中存在IL-7Rα功能增益突變，該突變導(dǎo)致組成性IL-7非依賴性受體激活，導(dǎo)致IL-7反應(yīng)增加�？紤]到10%的T-ALL患者攜帶IL-7Rα相關(guān)突變，IL-7Rα及其信號通路已成為合理的治療靶點(diǎn)。除了強(qiáng)有力的證據(jù)表明IL-7具有抗腫瘤作用外，一些研究表明，IL-7可能會促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，例如非小細(xì)胞肺癌。顯然，需要進(jìn)一步的研究來更好地闡明IL-7在腫瘤進(jìn)展中的作用。

IL-7/IL-7R通路的臨床開發(fā)

IL-7/IL-7R信號與自身免疫和慢性炎癥疾病以及癌癥有關(guān)。該途徑的靶向治療可能在多個水平上發(fā)生，許多臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行和計(jì)劃中。

抗IL-7R單克隆抗體可以阻斷IL-7信號從而弱化效應(yīng)T細(xì)胞，而保留Treg，應(yīng)用在自身免疫性疾病中。輝瑞的PF-06342674（RN168）在1型糖尿病和多發(fā)性硬化患者中進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)，但最終因管線調(diào)整而終止開發(fā)。另一種GSK的抗IL-7Rα單克隆抗體GSK2618960在多發(fā)性硬化癥的試驗(yàn)中因未公開的原因提前終止，原發(fā)性干燥綜合征的IIa期研究正在進(jìn)行中。OSE的抗IL-7Rα單克隆抗體（OSE-127）正在健康志愿者中進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，旨在對炎癥性腸病和干燥綜合征患者進(jìn)行II期評估。

在癌癥治療方面，動物實(shí)驗(yàn)表明，IL-7可以誘導(dǎo)T細(xì)胞擴(kuò)增并且毒性很小，這表明IL-7可能對人類有治療作用。一項(xiàng)針對淋巴細(xì)胞減少型乳腺癌患者的研究表明，化療前給予IL-7治療可增加CD4+T細(xì)胞；一項(xiàng)針對兒童肉瘤患者的試驗(yàn)將腫瘤疫苗與IL-7結(jié)合，證實(shí)IL-7可誘導(dǎo)T細(xì)胞增加，降低Treg細(xì)胞頻率，但沒有表現(xiàn)出明顯的抗癌益處。另一項(xiàng)將IL-7與前列腺癌疫苗Provenge（CITN-03）聯(lián)合的試驗(yàn)顯示，前列腺特異性抗原（PSA）反應(yīng)性T細(xì)胞加倍，這可能預(yù)示著患者在研究中獲益。

此外，NeoImmune的IL-7-Fc融合蛋白在健康受試者中表現(xiàn)出良好的耐受性并顯示T細(xì)胞增加。其與temozolomide聯(lián)合治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，以及聯(lián)合atezolizumab治療皮膚癌、黑色素瘤、默克爾細(xì)胞癌和皮膚鱗狀細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)正處于1b/2a階段。IL-7-Fc與pembrolizumab聯(lián)合治療三陰性乳腺癌的臨床也在進(jìn)行中。最后，IL-7-Fc將與嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）聯(lián)合用于急性淋巴細(xì)胞白血病的試驗(yàn)。

小結(jié)

IL-7是一種屬于趨化因子家族的細(xì)胞因子，IL-7/IL-7R信號通路在T細(xì)胞和B細(xì)胞的分化、發(fā)育和成熟中起著關(guān)鍵作用，是適應(yīng)性免疫和保持免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。除了在淋巴細(xì)胞發(fā)育中的作用外，最新的研究表明IL-7/IL-7R也與自身免疫疾病的免疫病理學(xué)相關(guān)，此外，IL-7也具有抗腫瘤的潛能。目前，靶向IL-7/IL-7R通路的多種藥物已經(jīng)在自身免疫疾病和癌癥患者中進(jìn)入臨床階段，希望它們能夠給我們帶來更多振奮人心的結(jié)果，使更多患者獲益。

參考文獻(xiàn)：

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3. Modulation of Signaling Mediated by TSLP and IL-7 in Inflammation,Autoimmune Diseases, and Cancer. Front Immunol.2020 Jul 21;11:1557

       原文標(biāo)題 : 靶向IL-7和IL-7R