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解決阿爾茨海默病之謎:一次一塊

研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的調(diào)節(jié)機(jī)制在導(dǎo)致阿爾茨海默病的遺傳破壞中的作用。

德雷塞爾大學(xué)

3月14日消息

德雷塞爾大學(xué)(Drexel University)的研究人員在大腦中發(fā)現(xiàn)了一種新的調(diào)節(jié)機(jī)制,揭示了 Tip60 酶對于制造促進(jìn)大腦健康功能的正確蛋白質(zhì)至關(guān)重要,而它的故障可能是阿爾茨海默病發(fā)展的早期因素。他們的研究結(jié)果發(fā)表在《神經(jīng)科學(xué)雜志》(Journal of Neuroscience)上[1]。

研究于2023年2月27日發(fā)表在《Journal of Neuroscience》(最新影響因子:6.709)雜志上

腦細(xì)胞在對環(huán)境刺激做出反應(yīng)并記錄新的記憶時不斷地發(fā)生變化。這種復(fù)雜的大腦能力依賴于腦細(xì)胞產(chǎn)生同一蛋白質(zhì)的不同功能變體的能力,這種能力被稱為選擇性 RNA 剪接(Alternative RNA splicing)。

最近的研究[2]報道了阿爾茨海默病患者大腦中基因的 RNA 剪接缺陷,這導(dǎo)致了剪接中斷被認(rèn)為是阿爾茨海默病的一個指標(biāo)的結(jié)論。大腦中這些剪接中斷的原因仍然未知,這阻礙了針對這一缺陷的治療的發(fā)展。

該研究小組由博士生 Akanksha Bhatnagar 和教授 Felice Elefant 領(lǐng)導(dǎo),她們是德雷塞爾大學(xué)藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院的生物學(xué)研究人員,她們首次發(fā)現(xiàn) Tip60 酶在與大腦中的特定 RNA 結(jié)合以控制它們的剪接過程中發(fā)揮的作用。

研究人員認(rèn)為,這一功能尤為重要,因?yàn)檫@種 RNA 剪接最終會產(chǎn)生學(xué)習(xí)和記憶所需的蛋白質(zhì)多樣性,而 Tip60 結(jié)合的大多數(shù) RNA 都是由與阿爾茨海默病進(jìn)展相關(guān)的基因編碼的

2018 年,Elefant 實(shí)驗(yàn)室在德雷塞爾大學(xué)進(jìn)行的一項研究表明,Tip60 酶的恢復(fù)使大腦中的酶達(dá)到平衡,并逆轉(zhuǎn)了阿爾茨海默病模型的癥狀。在這項研究的基礎(chǔ)上,Elefant、Bhatnagar 和她們的研究團(tuán)隊,發(fā)現(xiàn) Tip60 不僅調(diào)節(jié)基因的激活以產(chǎn)生 RNA,它還調(diào)節(jié) RNA 的剪接方式以產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)變體,這已被證明有助于逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病的癥狀

“我們之前已經(jīng)表明,Tip60 酶水平在阿爾茨海默病患者的大腦中被消耗,這種消耗導(dǎo)致一些基因失活。然而,有了這種新的 RNA  剪接功能,我們現(xiàn)在表明 Tip60 也不能與RNA結(jié)合,從而在大腦中進(jìn)行適當(dāng)?shù)募艚,這可能會導(dǎo)致一些在阿爾茨海默病中觀察到的剪接缺陷。”

研究人員發(fā)現(xiàn),在阿爾茨海默病模型中恢復(fù)缺失的 Tip60,不僅可以挽救基因激活,而且還可以部分防止剪接中斷,這表明 Tip60 酶可以作為藥物靶點(diǎn),保護(hù)阿爾茨海默病中出錯的兩個不同過程

RNA 在基因的編碼、解碼、調(diào)節(jié)和表達(dá)中是必不可少的,” Akanksha Bhatnagar 說,“在阿爾茨海默病患者的大腦中,不僅 RNA 的產(chǎn)生被關(guān)閉,而且 RNA 組裝生成蛋白質(zhì)的方式也不正確。這是阿爾茨海默病之謎中的一個關(guān)鍵部分,為理解疾病原因打開了新的大門。”

德雷塞爾大學(xué)的 Elefant  實(shí)驗(yàn)室還探索了環(huán)境變化如何影響阿爾茨海默病

Bhatnagar 說:“超過95%的阿爾茨海默病病例與父母沒有明確的遺傳聯(lián)系,它們是由于外部因素或表觀遺傳而偶然出現(xiàn)的。我們想知道環(huán)境變化如何以及為什么會影響阿爾茨海默病,其中一種方式是通過我們研究的酶 Tip60。”

該團(tuán)隊表示,這些發(fā)現(xiàn)可能會為阿爾茨海默病的藥物設(shè)計和治療帶來重要進(jìn)展

Bhatnagar 說:“如果我們能在缺陷發(fā)生之前找出被改變的基因,那么這些 RNA 變異就有可能作為生物標(biāo)志物來早期識別阿爾茨海默病。”

創(chuàng)立于1891年的德雷塞爾大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source:Drexel University

Solving the Alzheimer’s disease puzzle: One piece at a time

References:

[1].Tip60’s novel RNA-binding function modulates alternative splicing of pre-mRNA targets implicated in Alzheimer’s Disease

Akanksha Bhatnagar, Keegan Krick, Bhanu Chandra Karisetty, Ellen M. Armour, Elizabeth A. Heller, Felice Elefant

Journal of Neuroscience 27 February 2023, JN-RM-2331-22; DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2331-22.2023

[2]. Koch, L. Altered splicing in Alzheimer transcriptomes. Nat Rev Genet 19, 738–739 (2018). https://doi.org/10.1038/s41576-018-0064-4

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       原文標(biāo)題 : 解決阿爾茨海默病之謎:一次一塊

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報。

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