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中藥衍生物將通過(guò)抑制IDO1的表達(dá)來(lái)治療GBM

文/ 陳根

三年的抗疫期,讓中藥成為真正的流行。其實(shí),中藥的效用遠(yuǎn)不止疫情中所表現(xiàn)出來(lái)的能量,早在20世紀(jì)六十年代中期,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所就已經(jīng)發(fā)現(xiàn):成藥當(dāng)歸蘆薈丸對(duì)慢性粒細(xì)胞白血。–ML)有一定的治療效果,歸因于其中的主要藥味青黛中所含的靛玉紅是治療CML的有效成分;靛玉紅及衍生物對(duì)乳腺癌、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等多種腫瘤都有抑制作用。

到了21世紀(jì)初期,哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Sean E. Lawler團(tuán)隊(duì)在《癌癥研究》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),靛玉紅及其衍生物6'-溴靛玉紅-3'-丙酮肟(BiA)對(duì)小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)有一定抑制作用。但是,BiA在臨床開(kāi)發(fā)上一直受限,其原因一方面是因?yàn)锽iA本身的溶解性差;另一方面則是科研團(tuán)隊(duì)一直沒(méi)有找到BiA對(duì)GBM起到抑制作用的背后原因所在。

為了解決BiA在臨床受限的困境,Sean E. Lawler團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了長(zhǎng)期的研究攻關(guān)。

BiA對(duì)GBM細(xì)胞的抑制作用

為了探究BiA對(duì)GBM影響的根源,研究團(tuán)隊(duì)觀察了BiO(另一個(gè)靛玉紅衍生物,與BiA結(jié)構(gòu)相似)對(duì)GBM細(xì)胞的基因表達(dá)產(chǎn)生的影響,共有1625個(gè)基因表達(dá)發(fā)生了顯著改變,28個(gè)與免疫調(diào)節(jié)功能有關(guān)的基因表達(dá)下調(diào),這其中也包括GBM腫瘤微環(huán)境中與免疫逃逸密切相關(guān)的關(guān)鍵酶IDO1。

同時(shí),研究團(tuán)隊(duì)還在體外用IFNγ誘導(dǎo)GBM細(xì)胞系高表達(dá)IDO1,再加入BiA處理。結(jié)果發(fā)現(xiàn),IDO1受抑制的程度會(huì)隨著B(niǎo)iA濃度的增加而增加,當(dāng)加入1μM BiA時(shí),IDO1被完全抑制。鑒于IDO1會(huì)抑制T細(xì)胞的免疫應(yīng)答,所以研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為,BiA可能通過(guò)下調(diào)包括IDO1在內(nèi)的免疫抑制基因,提高了T細(xì)胞對(duì)GBM的殺傷力。

如何解決BiA的溶解性差?

為了攻克BiA的溶解性差問(wèn)題,Sean E. Lawler研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出了BiA納米顆粒配方—PPRX-1701。該配方由BiA亞微米顆粒組成,外部搭載生物可降解的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA),可實(shí)現(xiàn)靜脈注射給藥。相對(duì)BiA來(lái)說(shuō),PPRX-1701的表面積更大,溶解性也得到了大幅度的改善,從而提高了BiA的利用率。

同時(shí),為了測(cè)試PPRX-1701在體內(nèi)所能發(fā)揮的效用,研究團(tuán)隊(duì)向GBM小鼠尾部靜脈注射了10 mg/kg PPRX-1701(高劑量BiA),利用topflash熒光素酶報(bào)告檢測(cè)PPRX-1701的療效。通過(guò)觀察生物發(fā)光信號(hào),研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),在注射1小時(shí)后,PPRX-1701中的BiA被成功地遞送到了顱內(nèi)腫瘤區(qū)域;在注射后的5個(gè)小時(shí)內(nèi),仍可在腫瘤組織中檢測(cè)到PPRX-1701。這說(shuō)明,靜脈注射PPRX-1701可將有效濃度的BiA精準(zhǔn)遞送到GBM細(xì)胞周圍。

PPRX-1701是否也能減緩腫瘤進(jìn)展?

PPRX-1701能提高BiA的溶解性和利用率,那么,PPRX-1701對(duì)腫瘤是否有直接的減緩作用呢?就此,研究團(tuán)隊(duì)觀察了PPRX-1701給藥對(duì)免疫敏感GL261和免疫耐藥CT-2A小鼠GBM模型生存期的影響。

結(jié)果顯示,在GL261小鼠模型中,與對(duì)照組(注射空白納米顆粒)相比,接受PPRX-1701治療(每周3次,共6劑,每劑20 mg/kg)的小鼠中位生存期更長(zhǎng)(30天 vs. 42天),腫瘤體積更。100 mm3 vs. 50 mm3)。在CT-2A小鼠模型中,PPRX-1701治療也明顯延長(zhǎng)了小鼠的生存期。由此說(shuō)明,PPRX-1701可阻斷小鼠GBM模型腫瘤生長(zhǎng),提高小鼠的存活率。而且,PPRX-1701不僅適用于年輕小鼠,在老年小鼠中也同樣有效。

另外,通過(guò)組織病理學(xué)免疫熒光和qRT-PCR分析顯示,GL261小鼠模型在接受PPRX-1701治療后,腫瘤組織中IDO1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量明顯減少,IDO1轉(zhuǎn)錄水平也低了13倍。由此說(shuō)明,PPRX-1701可能通過(guò)抑制IDO1來(lái)減緩小鼠GBM細(xì)胞的生長(zhǎng);經(jīng)過(guò)PPRX-1701處理后,GL261細(xì)胞腫瘤微環(huán)境發(fā)生了明顯的改變,如出現(xiàn)CD8+T細(xì)胞和CD103+樹(shù)突狀細(xì)胞數(shù)量增加,M2巨噬細(xì)胞數(shù)量減少的現(xiàn)象。這說(shuō)明,PPRX-1701可以通過(guò)影響腫瘤免疫環(huán)境中的免疫細(xì)胞類型和數(shù)量,發(fā)揮抗腫瘤的作用。

Sean E. Lawler團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)靛玉紅衍生物BiA能通過(guò)抑制IDO1的表達(dá)來(lái)治療GBM,靜脈注射PPRX-1701,可延長(zhǎng)GBM小鼠生存期;未來(lái)PPRX-1701若能走向臨床,或許有望解決GBM生存率低這一難題。

       原文標(biāo)題 : 陳根:中藥衍生物將通過(guò)抑制IDO1的表達(dá)來(lái)治療GBM

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