T細(xì)胞抗原的主要類別
前言
近年來(lái),癌癥免疫治療取得了巨大的突破,帶來(lái)了可觀的臨床效益。然而,盡管存在多種免疫治療模式,但這些模式在很大程度上集中于靶向腫瘤的細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)。
T細(xì)胞通過(guò)特異性T細(xì)胞受體(TCR)-抗原相互作用被激活。V(D)J重組可以在胸腺中產(chǎn)生巨大的多樣性(理論上高達(dá)1015個(gè))T細(xì)胞克隆,每個(gè)T細(xì)胞克隆都有其獨(dú)特的TCR。通過(guò)正選擇和負(fù)選擇過(guò)程的進(jìn)一步篩選,最終產(chǎn)生大約106-1010個(gè)循環(huán)T細(xì)胞克隆。
T細(xì)胞抗原存在于兩種主要的組織相容性復(fù)合體(MHC)分子上,稱為人類白細(xì)胞抗原(HLAs)。MHC I類分子由所有有核細(xì)胞表達(dá),而MHC II類分子由抗原呈遞細(xì)胞(APC)、上皮細(xì)胞和一些腫瘤細(xì)胞表達(dá)。MHC-I上存在的肽主要來(lái)源于細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體降解產(chǎn)物,并被CD8+CTL識(shí)別,而MHC-II上存在的多肽來(lái)源于被內(nèi)體/溶酶體系統(tǒng)降解并被CD4+T細(xì)胞識(shí)別的外源蛋白或膜蛋白。另外,T細(xì)胞抗原存在交叉呈遞過(guò)程,即腫瘤外源肽主要由XCR1+CD103+1型樹(shù)突狀細(xì)胞(DC1s)呈遞在MHC-I上,然后遷移到腫瘤引流淋巴結(jié)并引發(fā)T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤抗原。交叉呈遞對(duì)于CD8+T細(xì)胞啟動(dòng)和腫瘤識(shí)別CTL的成熟至關(guān)重要。
目前普遍認(rèn)為,腫瘤免疫排斥反應(yīng)是T細(xì)胞介導(dǎo)的,抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)是抗原特異性的。免疫治療的進(jìn)展和T細(xì)胞抗原鑒定的可用方法使人們對(duì)識(shí)別和表征腫瘤呈現(xiàn)的T細(xì)胞抗原的興趣激增,除了經(jīng)典的腫瘤特異性抗原(TSA)和腫瘤相關(guān)抗原(TAA)外,轉(zhuǎn)移到了以前未廣泛接受的癌癥抗原來(lái)源,如非標(biāo)準(zhǔn)蛋白和細(xì)菌蛋白。
自身抗原
腫瘤相關(guān)自身抗原是指在腫瘤中表現(xiàn)出差異表達(dá)模式的非突變蛋白。例如, MART-1、gp100和酪氨酸酶是在黑色素瘤中表達(dá)的組織特異性抗原。Tebentafusp是一種雙特異性融合蛋白,由可溶性gp100特異性TCR與抗CD3效應(yīng)分子融合而成,對(duì)葡萄膜黑色素瘤患者具有臨床益處,并得到美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)。它證明了自身抗原靶向治療的潛力,然而鑒于腫瘤通常與其來(lái)源組織具有相似的基因表達(dá)模式,組織特異性抗原在治療中的使用受到周圍健康組織附帶損傷的限制。
癌癥生殖系抗原代表另一類自身抗原,其來(lái)源于僅在生殖系組織(胎兒睪丸和卵巢)和滋養(yǎng)層細(xì)胞中表達(dá)的蛋白。在大多數(shù)健康組織中,生殖系基因因啟動(dòng)子甲基化而表觀遺傳學(xué)沉默。然而,在許多人類癌癥中,啟動(dòng)子去甲基化重新激活了它們的表達(dá)。對(duì)153個(gè)癌癥生殖系基因的分析表明,它們的異常表達(dá)最高的是皮膚癌、肺癌、肝癌和腦癌。與其他類型的自身抗原相比,因?yàn)樗鼈儶?dú)特的表達(dá)模式而受中樞免疫耐受的影響較小,再加上它們?cè)诨颊咧械母吡餍新剩顾鼈兂蔀榉浅S腥さ拿庖咧委煱悬c(diǎn)。然而,由于變化的DNA甲基化狀態(tài),它們?cè)谀[瘤中的表達(dá)是異質(zhì)性的。
基因組改變衍生的新抗原
突變衍生新抗原的特征是由體細(xì)胞點(diǎn)突變、移碼或染色體畸變編碼的癌相關(guān)序列畸變。導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)的非同義突變可以產(chǎn)生真正的TSA,它們的降解可能導(dǎo)致HLA結(jié)合新肽。單個(gè)氨基酸的變化可能會(huì)改變HLA結(jié)合肽的免疫原性,或者,如果它們發(fā)生在錨定位置,則會(huì)將非結(jié)合序列轉(zhuǎn)變?yōu)镠LA結(jié)合序列。此外,突變的氨基酸可以產(chǎn)生新的蛋白酶體切割位點(diǎn),從而允許肽的重新加工并被HLA加載。
下一代測(cè)序的出現(xiàn)使人們能夠?qū)蝹(gè)腫瘤的突變進(jìn)行系統(tǒng)、全面的調(diào)查。反過(guò)來(lái),這些數(shù)據(jù)可以通過(guò)基于T細(xì)胞的測(cè)定或HLA肽組學(xué)指導(dǎo)抗原發(fā)現(xiàn)。目前已經(jīng)鑒定出許多來(lái)源于復(fù)發(fā)突變的新抗原,如CDK4.R24C、KRAS.G12V/C/D、EGFR和PIK3CA.H1047L等。
不太常見(jiàn)的突變類型,如插入/缺失、易位和倒置,也可能產(chǎn)生新抗原。在對(duì)三個(gè)獨(dú)立的黑色素瘤隊(duì)列的分析中,發(fā)現(xiàn)移碼/插入突變與抗PD-1或抗CTLA-4的反應(yīng)顯著相關(guān)。此外,分析表明,與同等數(shù)量的非同義單核苷酸變異(nsSNV)相比,移碼突變形成了潛在的更有效的新抗原景觀。
最后,融合基因,如白血。ㄙM(fèi)城染色體)中的BCR–ABL融合和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中的EML4–ALK融合,已被證明能夠產(chǎn)生T細(xì)胞可識(shí)別的新抗原。
來(lái)自非規(guī)范轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后畸變的腫瘤抗原
越來(lái)越多的證據(jù)表明,腫瘤中非編碼基因翻譯頻繁發(fā)生,并且抗腫瘤免疫反應(yīng)可以針對(duì)來(lái)自非編碼區(qū)的腫瘤抗原。通過(guò)結(jié)合HLA肽組學(xué)、RNA測(cè)序和核糖體測(cè)序數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種來(lái)自lncRNA、假基因、轉(zhuǎn)座元件、編碼基因的非翻譯區(qū)(UTR)和替代開(kāi)放閱讀框的共享和腫瘤特異性非規(guī)范HLA呈遞肽。
抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)對(duì)內(nèi)含子序列的例子如,N-乙酰葡糖胺基轉(zhuǎn)移酶V基因內(nèi)含子、gp100的不完全剪接內(nèi)含子區(qū)和c-akt癌基因的5′UTR區(qū)。免疫原性MHC呈遞的肽來(lái)源于替代閱讀框架的例子包括NY-ESO、HER2、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶、前列腺酸性磷酸酶和具有非AUG翻譯起始位點(diǎn)的nuORFs。
翻譯重編程和癌癥細(xì)胞中翻譯保真度受損可產(chǎn)生非標(biāo)準(zhǔn)翻譯肽,并可能產(chǎn)生新的免疫原性抗原。這種新抗原來(lái)源于一些翻譯障礙,如氨基酸剝奪過(guò)程中核糖體移碼、氧化應(yīng)激或密碼子被失調(diào)的轉(zhuǎn)移RNA誤讀。
最后,翻譯后修飾(PTM)可以在癌癥細(xì)胞中解除調(diào)控,從而產(chǎn)生生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì),這也為癌癥免疫治療提供了潛在靶點(diǎn)。然而,這些PTM衍生的抗原是否能引發(fā)有意義的T細(xì)胞反應(yīng),尚待確定。
病原體衍生的腫瘤相關(guān)抗原
病原體衍生的TAA是細(xì)菌或病毒感染的殘留物。如果急性感染沒(méi)有被正確清除,病毒可能會(huì)留在宿主細(xì)胞內(nèi),并介導(dǎo)惡性轉(zhuǎn)化?芍苯訉(dǎo)致癌癥的病原體包括幽門(mén)螺桿菌、人乳頭狀瘤病毒(HPV)以及乙型和丙型肝炎病毒(HBV和HCV)等。誘導(dǎo)針對(duì)病原體衍生抗原的特異性T細(xì)胞反應(yīng)成為一種很有希望的策略,以激發(fā)針對(duì)癌癥細(xì)胞的免疫反應(yīng)。
例如,發(fā)現(xiàn)來(lái)自不同腫瘤內(nèi)的細(xì)菌肽存在于患者的HLA分子上,并在黑色素瘤中觸發(fā)抗原特異性免疫反應(yīng)。源自其他類型微生物組(如病毒組)的抗原可能具有引發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)的內(nèi)在能力,或以分子模擬的形式與其他TAA交叉反應(yīng)。一個(gè)典型的例子是原噬菌體編碼的抗原TMP1,它激活對(duì)PSMB4有反應(yīng)的T細(xì)胞。腸球菌菌株13144攜帶噬菌體,在肺癌和腎癌中含量豐富,人類患者中原噬菌體的存在與免疫治療的反應(yīng)有關(guān)。
病原體衍生抗原的另一個(gè)可能來(lái)源是人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒,約5%的人類癌癥,特別是宮頸和口咽惡性腫瘤,都涉及高危HPV株。ERVE-4,其表達(dá)與透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的免疫治療反應(yīng)有關(guān)。
最后,最近在各種不同組成的腫瘤中發(fā)現(xiàn)的真菌可能表明,真菌衍生的抗原可能是另一種腫瘤抗原。它們是否能夠引發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)性,尚需研究。
參考文獻(xiàn):
1.Thelandscape of T cell antigens for cancer immunotherapy. Nat Cancer. 2023 Jul 6.
原文標(biāo)題 : T細(xì)胞抗原的主要類別
發(fā)表評(píng)論
請(qǐng)輸入評(píng)論內(nèi)容...
請(qǐng)輸入評(píng)論/評(píng)論長(zhǎng)度6~500個(gè)字
圖片新聞
-
金百澤科技亮相中國(guó)國(guó)際醫(yī)療器械博覽會(huì) | 盡顯醫(yī)療領(lǐng)域硬實(shí)力
-
進(jìn)階的新冠疫苗 又一個(gè)中國(guó)造
-
“AI醫(yī)療第一股”鷹瞳科技上市首日即破發(fā)
-
圓心科技登陸港股,“賣(mài)藥的生意”還好不好做?
-
十圖解讀2021年中國(guó)康復(fù)醫(yī)療行業(yè)現(xiàn)狀
-
醫(yī)藥流通數(shù)字化運(yùn)營(yíng)實(shí)現(xiàn)精細(xì)化飼養(yǎng)
-
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人體新器官:將有助于癌癥治療
-
李飛飛入選美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院
最新活動(dòng)更多
-
11月19日立即報(bào)名>> 【線下論壇】華邦電子與恩智浦聯(lián)合技術(shù)論壇
-
11月29日立即預(yù)約>> 【上海線下】設(shè)計(jì),易如反掌—Creo 11發(fā)布巡展
-
即日-12.26火熱報(bào)名中>> OFweek2024中國(guó)智造CIO在線峰會(huì)
-
精彩回顧立即查看>> 2024(第五屆)全球數(shù)字經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)大會(huì)暨展覽會(huì)
-
精彩回顧立即查看>> 全數(shù)會(huì)2024中國(guó)人形機(jī)器人技術(shù)創(chuàng)新發(fā)展大會(huì)
-
精彩回顧立即查看>> OFweek 2024中國(guó)激光產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展峰會(huì)
-
9 BD新浪潮
- 1 南京殺出超級(jí)IPO:年入27億,華東第一
- 2 從巨額回購(gòu) 看石藥集團(tuán)的“三張”價(jià)值底牌
- 3 被華為刷屏的腦機(jī)接口芯片,有多前沿?
- 4 中國(guó)藥企出海的“PlanB”
- 5 星形膠質(zhì)細(xì)胞為阿爾茨海默病治療帶來(lái)可能
- 6 聯(lián)影醫(yī)療:貢獻(xiàn)超億元收入上演控制權(quán)迷局
- 7 慢下來(lái)的邁瑞醫(yī)療
- 8 石藥集團(tuán)的陽(yáng)謀
- 9 聯(lián)影醫(yī)療:原子公司變關(guān)聯(lián)方后或“藕斷絲連”
- 10 血管化器官芯片應(yīng)用前景廣闊
- 高級(jí)軟件工程師 廣東省/深圳市
- 自動(dòng)化高級(jí)工程師 廣東省/深圳市
- 光器件研發(fā)工程師 福建省/福州市
- 銷售總監(jiān)(光器件) 北京市/海淀區(qū)
- 激光器高級(jí)銷售經(jīng)理 上海市/虹口區(qū)
- 光器件物理工程師 北京市/海淀區(qū)
- 激光研發(fā)工程師 北京市/昌平區(qū)
- 技術(shù)專家 廣東省/江門(mén)市
- 封裝工程師 北京市/海淀區(qū)
- 結(jié)構(gòu)工程師 廣東省/深圳市