表觀遺傳療法證實(shí)了減少APOE表達(dá)對(duì)阿爾茨海默病的療效
盡管研究表明攜帶 APOE e4 變異顯著增加遲發(fā)性阿爾茨海默病(LOAD)的終生風(fēng)險(xiǎn),但有證據(jù)表明,改變?cè)撟儺惐磉_(dá)可能是該疾病有希望的治療靶點(diǎn)。
《神經(jīng)病學(xué)直播》
7月30日消息
在最近一項(xiàng)使用表觀遺傳療法(Epigenetic Therapy)策略的研究中,該候選藥物在人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(hiPSC)衍生的神經(jīng)元和人類等基因 APOEe4 類器官中顯示出編輯載脂蛋白E(APOE)和 APOEe4 表達(dá)的功效,最終降低了兩種模型中 APOE-mRNA 和蛋白質(zhì)的水平。這些研究結(jié)果為該療法的有效性提供了體外和體內(nèi)的概念驗(yàn)證,并表明該候選藥物微調(diào) APOE 表達(dá)的能力有助于開(kāi)發(fā)一種預(yù)防或延緩遲發(fā)性阿爾茨海默。↙OAD)的治療方法。
研究結(jié)果在2023年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議(AAIC 2023)上發(fā)布
使用這種治療方法,在同基因 hiPSC 衍生的神經(jīng)元和 e3 等位基因純合的類器官中沒(méi)有檢測(cè)到 e3 等位基因的編輯。將腺相關(guān) dCas9-KRAB-MeCP2 載體注射到 APOEe4 和 APOEe3 小鼠的海馬體中,進(jìn)行體內(nèi)研究,結(jié)果表明 mRNA 和蛋白質(zhì)減少了 50-70%。研究人員注意到,使用慢病毒 CRISPR/Cas 系統(tǒng)以相同的等位基因特異性方式靶向 ApoEe4 會(huì)產(chǎn)生類似的效果。
“我們基于基因編輯技術(shù)開(kāi)發(fā)了一種新的阿爾茨海默病治療平臺(tái)。該平臺(tái)通過(guò)關(guān)閉基因周圍的基因組區(qū)域,使轉(zhuǎn)錄機(jī)制更難接近,從而降低 APOE 的表達(dá),APOE 是 AD 最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。這項(xiàng)研究為我們在人類細(xì)胞和嚙齒動(dòng)物模型中的治療策略提供了概念驗(yàn)證,證明了與阿爾茨海默病病理相關(guān)的療效和有益效果,”杜克大學(xué)(Duke University)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教授、資深作者 Ornit Chiba-Falek 博士說(shuō)。
在這項(xiàng)研究中,Chiba-Falek 及其同事基于 CRISPR/ dCas9 編輯策略,開(kāi)發(fā)了一種表觀遺傳療法平臺(tái),通過(guò)靶向修飾 APOE 基因座中的表觀遺傳景觀,特異性地減少 APOE 和 APOE e4 等位基因。在 7 月 16 日至 20 日于荷蘭阿姆斯特丹舉行的 2023 年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議(AAIC 2023)上,研究人員展示了他們?cè)O(shè)計(jì)的一種候選治療方法,以等位基因區(qū)分的方式靶向 APOE e4,使編輯等位基因具有特異性和準(zhǔn)確性。
針對(duì) APOE 啟動(dòng)子中的調(diào)控元件,開(kāi)發(fā)了類似的方法。然后在體外使用人類 hiPSC 衍生的神經(jīng)元和類器官來(lái)評(píng)估該平臺(tái),以及在 APOE 人源化小鼠的海馬中立體定向注射該系統(tǒng),培養(yǎng)人類 APOE 基因座取代小鼠同源基因。
“APOE 是一種新的阿爾茨海默病治療靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究的結(jié)果為阿爾茨海默病的基因治療奠定了基礎(chǔ),并為將這種針對(duì) APOE 的表觀遺傳療法推向臨床研究和最終的阿爾茨海默病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了基礎(chǔ),” Chiba-Falek 說(shuō)。
總而言之,該系統(tǒng)技術(shù)還為改進(jìn)平臺(tái)以開(kāi)發(fā)基因特異性甚至等位基因和細(xì)胞類型特異性療法提供了機(jī)會(huì)。因此,這種方法可能潛在地推動(dòng)遲發(fā)型阿爾茨海默病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略的發(fā)展。
“我們的下一步是調(diào)查性的新藥應(yīng)用研究:安全性、作用機(jī)制和動(dòng)物模型(非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物)的持久性。我們的愿景是在 APOEe4 等位基因攜帶者群體中,將 AD 藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域推向精準(zhǔn)醫(yī)療,防止 APOE 致病型的產(chǎn)生,并防止 APOE 致病型的產(chǎn)生,” Chiba-Falek 說(shuō)。
最近,主要作者 Boris Kantor 博士,杜克大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)副教授,在 AAIC 2023 期間接受了神經(jīng)病學(xué)直播的采訪,討論了研究這種創(chuàng)新方法的好處。他談到了表觀遺傳編輯方法在 DNA 改變和酶活性方面與傳統(tǒng)遺傳編輯方法的不同之處。他還談到了激活 Cas9 在 DNA 損傷、脫靶效應(yīng)和早期干預(yù)方面的優(yōu)勢(shì)。此外,Kantor 還分享了他對(duì)表觀遺傳編輯可能如何利用基因檢測(cè)和生物標(biāo)志物為疾病預(yù)防和阿爾茨海默病預(yù)防性治療鋪平道路的看法。
創(chuàng)立于1838年的杜克大學(xué)
參考文獻(xiàn)
Source:NeurologyLive
Epigenetic Therapy Demonstrates Efficacy in APOE Reduction for Alzheimer Disease
Reference:
Kantor B, Rittiner J, Odonovan B, Chiba-Falek O. APOE-targeted epigenome therapy for late onset Alzheimer’s disease. Presented at: 2022 Alzheimer’s Association International Conference; July 16 to July 20; Amsterdam, the Netherlands. Abstract 80698.
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原文標(biāo)題 : 表觀遺傳療法證實(shí)了減少APOE表達(dá)對(duì)阿爾茨海默病的療效
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