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引言

2020年3月，全球首個(gè)硼中子俘獲療法（BNCT）設(shè)備、全球首個(gè)硼藥Steboronine在日本獲批上市，用于無法切除的局部晚期或局部復(fù)發(fā)性頭頸癌，BNCT已成為全球治療癌癥的熱點(diǎn)領(lǐng)域。隨著BNCT療法受到業(yè)界廣泛認(rèn)可，其和質(zhì)子治療、重離子治療并稱為新型放療技術(shù)的“三駕馬車”，有望成為下一代腫瘤治療中的“黑科技”。

01

概述

硼中子俘獲治療（boron neutron capture therapy,BNCT）是一種含硼靶向藥物和中子照射相結(jié)合的二元治療方式，可以選擇性地在細(xì)胞尺度內(nèi)有效擊殺癌細(xì)胞。其原理是利用含有10B同位素的硼藥在腫瘤細(xì)胞中靶向聚集，隨后利用低能量超熱中子束流外部照射腫瘤部位，中子與腫瘤細(xì)胞內(nèi)聚集的B碰撞后發(fā)生10B（n,α）7Li核反應(yīng)，B俘獲中子后，形成同位素B，并迅速釋放出殺傷范圍為一個(gè)細(xì)胞大小（5～9μｍ）的高傳能線密度α粒子和7Li粒子，從而殺死腫瘤細(xì)胞，且該射線的射程很短，只能殺死癌細(xì)胞，而不損傷周圍組織。

與其他放療手段相比，BNCT療法具有以下優(yōu)勢(shì)：1）生物靶向精準(zhǔn)定位，硼藥可定向識(shí)別腫瘤完成細(xì)胞級(jí)殺傷，對(duì)正常組織損傷��；2）治療療程短，全療程僅需1-2次照射；3）適應(yīng)癥廣，可用于原發(fā)性、復(fù)發(fā)性、彌漫性腫瘤治療，且可避免耐藥性；4）性價(jià)比高，治療裝置集成度高、小型化，可在醫(yī)院直接布置，且屬于輕資產(chǎn)，整機(jī)造價(jià)低于質(zhì)子重離子治療設(shè)備；5）診療一體，生物引導(dǎo)的細(xì)胞尺度精準(zhǔn)醫(yī)療，結(jié)合正電子標(biāo)記技術(shù)（FBPA-PET），預(yù)測(cè)BNCT療效，實(shí)現(xiàn)可視化診療一體。

表1：BNCT與其他放療手段對(duì)比

來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理

硼藥，作為硼中子俘獲療法（BNCT）的核心技術(shù)之一，是一類含有硼10的小分子硼藥或結(jié)合有硼的生物配合物。第一代硼藥如硼酸鈉、硼酸及其衍生物由于容易被代謝出體外，不能在腫瘤內(nèi)聚集，且缺乏選擇性、腫瘤靶向性差，已于20世紀(jì)60年代被停止使用。

目前已進(jìn)入臨床階段的第二代硼藥主要是BPA（二羥基硼酰苯丙氨酸）、BSH（巰基十二硼烷二鈉鹽），其中BPA能與果糖結(jié)合形成具有較好分散性的復(fù)合物BPA-F(p-BPA-fructose)，臨床使用較多，且2020年，BPA率先在日本獲批上市，成為全球首個(gè)進(jìn)入市場的BNCT硼藥。而以進(jìn)一步提高腫瘤特異性和攝取量為目標(biāo)的第三代硼藥正在進(jìn)行研發(fā)，包括含氨基酸及多肽類、卟啉衍生物類、胸腺嘧啶核苷類、納米顆粒類等，但大多僅處于細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等臨床前階段，安全性和有效性有待進(jìn)一步研究。

02

發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢(shì)

（一）市場規(guī)模

目前，BNCT設(shè)備及硼藥僅在日本獲批，國內(nèi)尚無產(chǎn)品獲批上市，但在2022年6月，住友重工和STELLA PHARMA與中生科服正式簽約，將BNCT引進(jìn)博鰲樂城的鵬博博鰲硼中子醫(yī)院，并將于2025年投入運(yùn)營。

按WHO的標(biāo)準(zhǔn)，每100萬人口建議配置2~3臺(tái)加速器放療設(shè)備，按此標(biāo)準(zhǔn)中國的腫瘤放療設(shè)備總?cè)萘繛閪4000臺(tái)；按設(shè)計(jì)中的硼俘獲中子加速器放療設(shè)備的使用率，進(jìn)入成熟期每臺(tái)設(shè)備每年可執(zhí)行約3500人的治療，按治療費(fèi)用每人~20萬治療費(fèi)用測(cè)算，每臺(tái)套治療平臺(tái)年收益6億元，未來5-8年BNCT裝機(jī)量20臺(tái)套，其中硼藥市場規(guī)模達(dá)到60億。未來10年達(dá)到50臺(tái)套，硼藥市場150億。之后預(yù)計(jì)將取代30%以上放療設(shè)備，整體市場規(guī)模將超千億。

（二）競爭格局

隨著BNCT技術(shù)迎來重大突破，以日本、中國、美國、韓國、意大利等國家積極推進(jìn)加速器BNCT研發(fā)與建設(shè)，其中日本是國際BNCT發(fā)展重鎮(zhèn)，已建成與在建超過8座BNCT設(shè)施，STELLA PHARMA的BNCT設(shè)備和硼藥已于2020年在日本獲批上市，此外，美國Neutron Therapeutics、TAE Life Sciences，捷克Katchem、Interpharma Praha等國際企業(yè)在BNCT設(shè)備及硼藥的研發(fā)生產(chǎn)上處于領(lǐng)先。

國內(nèi)市場中，中硼醫(yī)療、中科院高能所、中核集團(tuán)中國原子能科學(xué)研究院等已突破BNCT治療裝備研制的關(guān)鍵技術(shù)。東陽光研究院、中硼醫(yī)療、高晉生物、東誠藥業(yè)、高硼生物、普利制藥等企業(yè)已成為國內(nèi)硼藥開發(fā)的主流力量，尤其是中硼醫(yī)療和高晉生物，將率先成為硼藥國產(chǎn)化道路上的破冰者。

（三）發(fā)展趨勢(shì)

1.腫瘤患者基數(shù)大，適應(yīng)癥持續(xù)拓展

WHO最新發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年中國新發(fā)癌癥457萬人，占全球23.7%；死亡人數(shù)300萬，約占全球30%。中國癌癥新發(fā)病例和死亡人數(shù)位列全球第一，目前我國惡性腫瘤負(fù)擔(dān)日益增重，腫瘤放療市場規(guī)模已從2016年的272億元上升至2021年的517億元，CAGR達(dá)13.70%，市場空間巨大。目前，BNCT療法獲批的適應(yīng)癥僅為用于無法切除的局部晚期或局部復(fù)發(fā)性頭頸癌，但全球在持續(xù)開展BNCT臨床研究，包括新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤、復(fù)發(fā)頭頸部腫瘤、腦膜瘤、惡性黑色素瘤、肝轉(zhuǎn)移癌等病種，未來BNCT治療的適應(yīng)癥有望進(jìn)一步拓展。

2.商業(yè)化步伐加快，有望實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化

2020年8月，中硼醫(yī)療在廈門弘愛醫(yī)院完成建造中國首個(gè)按照ISO-13485醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)研制的BNCT設(shè)施，經(jīng)國際專家論證滿足臨床應(yīng)用需要，并在2023年啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)。同年，中國科學(xué)院高能物理研究所東莞分部自主研制成功我國首臺(tái)加速器硼中子俘獲治療實(shí)驗(yàn)裝置，已啟動(dòng)首輪細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，預(yù)計(jì)2023-2024年完成臨床實(shí)驗(yàn)，有望獲取醫(yī)療設(shè)備注冊(cè)許可證和生產(chǎn)許可證并進(jìn)入市場，我國醫(yī)用BNCT治療裝置整機(jī)國產(chǎn)化和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程加快。硼藥方面，以高晉生物、中硼醫(yī)療、東誠藥業(yè)等為首的一批企業(yè)加快產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)程，已推進(jìn)至臨床實(shí)驗(yàn)階段，有望在國內(nèi)獲批上市。

03

重點(diǎn)企業(yè)

（一）中硼醫(yī)療

中硼醫(yī)療是國內(nèi)較早開拓加速器硼中子治療（AB-BNCT）產(chǎn)業(yè)的科技型企業(yè)，致力于BNCT治療系統(tǒng)及配套軟件、藥物的自主開發(fā)，面向全球提供包括自主研發(fā)的醫(yī)療設(shè)備、配套藥物、軟件產(chǎn)品在內(nèi)的一站式BNCT完全解決方案。其自主研發(fā)的AB-BNCT治療系統(tǒng)（極鋒刀® NeuPex），BNCT專用治療計(jì)劃系統(tǒng)（蝠魟® NeuMANTA）是“十三五”期間科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃——“數(shù)字診療裝備研發(fā)”專項(xiàng)重點(diǎn)支持與轉(zhuǎn)化的成果，也是我國最早在醫(yī)院內(nèi)裝機(jī)和應(yīng)用于臨床實(shí)踐的加速器BNCT治療系統(tǒng)。目前，中硼醫(yī)療先后與廈門、意大利、南京、上海等地區(qū)達(dá)成共建BNCT中心合作意向，推動(dòng)BNCT應(yīng)用普及。

中硼醫(yī)療明確制訂藥械合一的戰(zhàn)略發(fā)展規(guī)劃，成立子公司中硼生物，專注于含硼藥物的研發(fā)，并于2021年在廈門弘愛醫(yī)院BNCT中心順利完成其第一個(gè)BNCT專用含硼藥物ZP001，L-Boronophenylalanine(簡稱BPA)在GLP、GLP-Like條件下的首輪三批次臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，且該藥物由東誠藥業(yè)承擔(dān)其藥學(xué)研究部分，米度生物承擔(dān)其生物學(xué)研究部分。中硼生物的ZP001-BPA化學(xué)純與硼-10豐度都達(dá)到99%以上，且對(duì)環(huán)境的耐受性更好，且采用普通西林瓶包裝，運(yùn)輸成本較低。

（二）高晉生物

高晉生物于2019年成立，公司位于重慶高新區(qū)科學(xué)城，自成立以來一直致力于BNCT硼藥研究。公司依托以暨南大學(xué)藥學(xué)院蔡紹暉教授、中山大學(xué)藥學(xué)院杜軍教授等知名專家學(xué)者領(lǐng)銜的技術(shù)研發(fā)隊(duì)伍，2009年至今開始了長達(dá)十余年的研究，并在2018年與2019年分別獲得兩項(xiàng)BNCT硼藥技術(shù)專利。

高晉生物在研的BPA硼藥產(chǎn)品，代號(hào)“GJB01”，主要針對(duì)黑色素瘤、腦癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤，整體指標(biāo)與日本上市的Steboronine藥品完全一致，且性價(jià)比更高，目前已完成原料藥和制劑藥學(xué)研究，并完成中試規(guī)模制備工藝驗(yàn)證，后續(xù)可用于中國各大BNCT中子治療裝置的研發(fā)機(jī)構(gòu)開展相關(guān)研究實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用，有望于2023年成為中國第一個(gè)上市BNCT抗癌硼藥。

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作者 | 火石創(chuàng)造 楊晨  審核 | 火石創(chuàng)造 劉淑靜 殷莉如

       原文標(biāo)題 : 抗癌黑科技！硼中子俘獲療法發(fā)展現(xiàn)狀及重點(diǎn)企業(yè)分析