前言

卵巢上皮癌（EOC）約占卵巢癌癥發(fā)病率的95%，是全球癌癥婦科死亡率的主要原因。目前對(duì)新診斷患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加新輔助或術(shù)后鉑類化療。大多數(shù)患者最初對(duì)化療有反應(yīng)，但不幸的是，高達(dá)80%的患者最終會(huì)復(fù)發(fā)，導(dǎo)致患者死亡。血管生成抑制劑（如貝伐單抗）和聚ADP核糖聚合酶抑制劑（如olaparib）為一部分患者提供了一些臨床益處，但只能延緩鉑耐藥性EOC的復(fù)發(fā)。而免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如抗PD1/L1單克隆抗體）的大規(guī)模臨床試驗(yàn)也未能在EOC中提供臨床益處。在過(guò)去幾十年中，卵巢上皮癌的5年相對(duì)生存率僅得到有限的提高，從1995年的43%提高到2018年的50%。因此，鉑耐藥EOC患者的治療選擇非常有限，是一個(gè)主要的未滿足的臨床需求。

葉酸受體α（FRα）由FOLR1基因編碼，由于其在EOC細(xì)胞中普遍高表達(dá)，是一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。目前，第一種FRα靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）- mirvetuximabsoravtansine（Elahere）最近已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療鉑耐藥卵巢上皮癌。Elahere的批準(zhǔn)重新激發(fā)了人們開發(fā)其他FRα靶向藥物治療EOC以及其他適應(yīng)癥的熱情。

葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

人體不能合成葉酸，這是真核細(xì)胞增殖和分化所必需的維生素，必須從飲食來(lái)源獲得葉酸。細(xì)胞外葉酸的攝取主要通過(guò)三種類型的葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白實(shí)現(xiàn)，包括還原葉酸載體（RFC）、質(zhì)子偶聯(lián)葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（PCFT）和葉酸受體（FR）。普遍表達(dá)的RFC是葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入系統(tǒng)組織的主要途徑，而PCFT是一種質(zhì)子偶聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)體，負(fù)責(zé)小腸中膳食葉酸的吸收。RFC和PCFT都是低親和力、高通量的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。相反，F(xiàn)R是高親和力、低通量的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，通過(guò)在選定組織中的內(nèi)吞作用轉(zhuǎn)移葉酸。

FR家族共有四個(gè)成員，包括FRα、FRβ、FRγ和FRδ，分別由FOLR1、FOLR2、FORR3和FOLR4編碼。FRα、FRβ和FRδ都是糖磷脂酰肌醇（GPI）錨定的細(xì)胞膜蛋白，而FRγ是一種缺乏GPI錨定區(qū)的分泌蛋白。FRα是研究最多的家族成員，主要在幾種組織的上皮細(xì)胞質(zhì)膜上表達(dá)，包括近端腎小管細(xì)胞的頂端刷狀邊界膜、視網(wǎng)膜色素上皮、脈絡(luò)叢、肺、卵巢、輸卵管、子宮、宮頸、附睪、下頜下唾液腺、支氣管腺和胎盤滋養(yǎng)層的1型和2型肺細(xì)胞。FRβ主要在胎盤和髓系細(xì)胞中表達(dá)，包括活化的巨噬細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞以及急性和慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞。FRγ在中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中表達(dá)。FRδ在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和哺乳動(dòng)物卵子中高表達(dá)。

FRα的生理和病理作用

葉酸（FA）是胚胎發(fā)育所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。葉酸缺乏可導(dǎo)致胚胎死亡，包括神經(jīng)管缺陷和口腔面部異常。孕婦在懷孕前和懷孕期間每天補(bǔ)充葉酸，可顯著降低胚胎死亡率。FRα也是維持幾個(gè)器官功能所必需的。腎臟中葉酸重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是FRα，在自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）中，F(xiàn)olr1啟動(dòng)子缺失導(dǎo)致腎小管中葉酸重吸收受損，并增加患糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在大腦中，F(xiàn)Rα在脈絡(luò)叢中選擇性表達(dá)，并促進(jìn)5-mTHF通過(guò)脈絡(luò)叢的囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)。FOLR1基因的突變會(huì)導(dǎo)致大腦葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)不足，從而導(dǎo)致兒童期神經(jīng)退行性疾病。

有人提出，在癌癥中，F(xiàn)Rα可能作為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過(guò)增加一碳代謝的葉酸鹽來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)生。然而，即使FRα過(guò)表達(dá)，將葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中的主要途徑也是RFC。因此，增加葉酸水平不太可能是FRα促進(jìn)腫瘤發(fā)生的主要機(jī)制。

此外，一旦通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，F(xiàn)Rα和相關(guān)的FA可以激活幾種細(xì)胞途徑。FRα可以易位到細(xì)胞核中，并作為轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)幾個(gè)基因的表達(dá)，包括Oct4、Sox2、Klf4、Hes1和Fgfr4。FA與FRα一起可以與gp130相互作用，啟動(dòng)JAK-STAT3通路，這些基因經(jīng)常與不良的患者結(jié)局有關(guān)。FRα-FA復(fù)合物還與黃體酮受體物理相互作用，促進(jìn)ERK1/2磷酸化。FRα還可以通過(guò)下調(diào)細(xì)胞間粘附分子E-鈣粘蛋白來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

針對(duì)FRα的治療策略

FRα在惡性腫瘤中的高表達(dá)使其成為抗腫瘤藥物開發(fā)的潛在靶點(diǎn)。已經(jīng)探索了各種策略，包括單克隆抗體、ADC、FRα-特異性CAR-T、疫苗、小分子和葉酸偶聯(lián)藥物。一些涉及FRα靶向藥物的臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢�在進(jìn)行中。

單克隆抗體

已經(jīng)開發(fā)了幾種FRα靶向單克隆抗體，包括farletuzumab、MOv18（IgG1）、MOv18（IgE）和MOv19（IgG2A）。Farletuzumab（MORab003），是第一種抗FRα單克隆抗體，通過(guò)誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性作用（ADCC）、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性作用（CDC）和持續(xù)的腫瘤細(xì)胞自噬，顯示出潛在的抗腫瘤活性。在一項(xiàng)I期研究中，farletuzumab對(duì)EOC患者表現(xiàn)出良好的耐受性。在II期研究中，farletuzumab與卡鉑和紫杉烷聯(lián)合提高了對(duì)鉑敏感的卵巢癌癥患者的反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。遺憾的是，在卵巢癌患者的III期臨床試驗(yàn)中未達(dá)到PFS的臨床終點(diǎn)。然而，farletuzumab被采用作為ADC藥物MORAb-202中的抗FRα成分。

MOv18（IgG1）沒(méi)有進(jìn)一步開發(fā)。MOv19（IgG2A）的兩種衍生物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。其中一種是M9346A，它是Elahere的抗FRα抗體部分。

抗FRα ADC

ImmunoGen開發(fā)的Mirvetuximabsoravtansine是第一個(gè)靶向FRα表達(dá)腫瘤細(xì)胞的ADC。它由人源化抗FRα單克隆抗體（M9346A）、可裂解的連接子和細(xì)胞毒性分子DM4組成。DM4通過(guò)抑制微管動(dòng)力學(xué)發(fā)揮強(qiáng)大的抗有絲分裂的作用。2022年，Elahere獲得FDA的加速批準(zhǔn)，用于治療FRα陽(yáng)性、鉑耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌（PROC）、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成年患者。

Elahere對(duì)上皮性卵巢癌的療效已在幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)中作為單藥或與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合治療進(jìn)行了研究。首次人體的I期研究（NCT01609556）提供了安全性和有效性的初步數(shù)據(jù)。共有44名患者入選，其中兩名EOC患者的臨床獲益最大。客觀有效率（ORR）為22%，在FRα水平最高的患者亞群中觀察到更優(yōu)越的療效，ORR為31%，PFS為5.4個(gè)月。

在這一結(jié)果的基礎(chǔ)上，一項(xiàng)隨機(jī)、多中心III期研究FORWARD I（NCT02631876）納入了鉑FRα陽(yáng)性PROC，原發(fā)性腹膜或輸卵管癌的耐藥性患者，共有113名患者被隨機(jī)分配接受Elahere或化療。Elahere組的療效（ORR，47%；PFS 6.7個(gè)月）優(yōu)于常規(guī)單劑化療的療效。

隨后的臨床試驗(yàn)探索了組合方法。在FORWARD II試驗(yàn)中，F(xiàn)Rα陽(yáng)性PROC患者接受Elahere和貝伐單抗治療。ORR為39%，包括5個(gè)完全應(yīng)答（CR）和21個(gè)部分應(yīng)答（PR）。中位PFS為6.9個(gè)月。因此，Elahere聯(lián)合貝伐單抗是有效的，對(duì)PROC患者具有持久的反應(yīng)和可控的安全性。

此外，Elahere最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)是腹瀉、視力模糊、惡心和疲勞。這些不良事件大多是輕微的（1級(jí)或2級(jí)），通過(guò)支持性護(hù)理很容易控制�；颊咧薪�(jīng)常發(fā)生可逆性眼部不良事件（AE），主要是角膜病變和視力模糊。這種眼部毒性可能是由DM4引起的，眼部毒性的根本原因尚不清楚。

MORAb-22，是一種將人源化抗FRα抗體與微管靶向藥物eribulin偶聯(lián)的ADC。其I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在22名FRα陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者中，MORAb-202治療ORR達(dá)45.45%，CR達(dá)4.5%，PR達(dá)40.9%。進(jìn)一步探索的II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

FRα-特異性CAR-T

臨床前研究表明，F(xiàn)Rα特異性CAR-T細(xì)胞療法具有良好的抗腫瘤作用。然而，在卵巢癌癥患者中進(jìn)行的的I期試驗(yàn)顯示，腫瘤負(fù)擔(dān)沒(méi)有減輕，因?yàn)檫@些T細(xì)胞存活不佳。向CAR中添加共刺激信號(hào)，包括CD27、CD28、CD134（OX-40）和CD137（4-1BB）已被證明可促進(jìn)T細(xì)胞存活。一種由4-1BB和TCR zeta信號(hào)結(jié)構(gòu)域融合的抗FRα CAR-T細(xì)胞（MOv19-BBZ），正在I期臨床試驗(yàn)中對(duì)復(fù)發(fā)性高級(jí)別漿液性卵巢癌患者進(jìn)行評(píng)估。

疫苗

肽疫苗是刺激抗腫瘤免疫的另一種策略。FRα衍生肽E39（氨基酸191-199）和E41（氨基酸245-253）顯示具有免疫原性。在一項(xiàng)針對(duì)51名患者的I/IIa期試驗(yàn)中，E39加GM-CSF耐受性良好，可能有利于預(yù)防高危卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)。在另一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，在乳腺癌和卵巢癌癥患者中檢測(cè)了五種FRα衍生肽的安全性和免疫原性。這些研究表明FRα衍生肽是安全的，但其臨床療效有待進(jìn)一步研究。

其他治療形式

BGC 945（ONX-0801或CT900）是一種由FRα內(nèi)化的胸苷酸合成酶抑制劑。在最近的一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，具有中高FRα表達(dá)的高級(jí)別漿液性癌癥患者中顯示具有臨床效益。最常見的治療相關(guān)不良事件包括疲勞、惡心、腹瀉、咳嗽、貧血和肺炎。

EC131是第一種葉酸藥物偶聯(lián)物，由一種通過(guò)分子內(nèi)二硫鍵與FA偶聯(lián)的強(qiáng)效微管抑制劑DM1組成，EC131尚未進(jìn)行臨床測(cè)試。EC2629是DNA交聯(lián)劑吡咯并苯二氮雜平（PBD）的葉酸偶聯(lián)物。臨床前研究表明，EC2629對(duì)卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和三陰性乳腺癌具有抗腫瘤活性。BMS753493是埃坡霉素類似物的葉酸偶聯(lián)物，其在包括卵巢癌在內(nèi)的實(shí)體瘤中觀察到的療效很小，進(jìn)一步開發(fā)被停止。

EC145（長(zhǎng)春花內(nèi)酯）是FA的水溶性衍生物與DAVLBH的偶聯(lián)藥物。在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，在一名患有轉(zhuǎn)移性癌癥的患者中觀察到部分反應(yīng)。在一項(xiàng)針對(duì)抗鉑卵巢癌患者的隨機(jī)II期試驗(yàn)中，EC145加聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素的療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法。然而不幸的是，在III期臨床試驗(yàn)（NCT01170650）中，卵巢癌患者的PFS未達(dá)到。

小結(jié)

在過(guò)去的十年里，人們對(duì)EOC分子特征的理解取得了進(jìn)展。然而，鉑耐藥性仍然是一個(gè)主要的臨床挑戰(zhàn)，并使EOC成為最致命的婦科惡性腫瘤。血管生成抑制劑和PARP抑制劑并沒(méi)有顯著提高大多數(shù)患者的總生存率，迫切需要?jiǎng)?chuàng)新和有效的治療策略。在這方面，F(xiàn)Rα已成為開發(fā)靶向療法的一種有吸引力且經(jīng)臨床驗(yàn)證的候選藥物。FRα在癌細(xì)胞表面的相對(duì)高表達(dá)以及FRα將細(xì)胞毒性有效載荷輸送到癌細(xì)胞中的能力激發(fā)了各種治療方式的發(fā)展，包括抗體、ADC、CAR-T、疫苗、小分子和葉酸偶聯(lián)藥物。目前，Elahere，一種FRα靶向ADC，已被FDA批準(zhǔn)用于治療患有PROC、輸卵管癌癥或原發(fā)性癌癥癌的成年患者。幾種有前景的FRα靶向治療也正在進(jìn)行臨床評(píng)估。毫無(wú)疑問(wèn)，Elahere的里程碑式批準(zhǔn)將激發(fā)人們對(duì)開發(fā)新的FRα靶向診斷和治療方法來(lái)攻克卵巢上皮癌的熱情。

參考文獻(xiàn)

1.Therapeutic strategies targeting folatereceptor α for ovarian cancer. Front Immunol.2023; 14: 1254532.

       原文標(biāo)題 : 靶向葉酸受體α治療卵巢癌的策略