胰島素之“死”
本文系基于公開資料撰寫,僅作為信息交流之用,不構(gòu)成任何投資建議。
曾幾何時,降糖藥物是胰島素的天下。
在2018年全球銷售額TOP 100的頭部藥物中,共有15款降糖藥物入圍,而其中8款為胰島素類藥物。按銷售額計算,當(dāng)年胰島素藥物占全球頭部降糖藥物的49.5%。然而,隨著GLP-1、SGLTE2、DPP-4等新式降糖藥物的逐漸崛起,胰島素藥物在全球頭部降糖藥物的比重不斷降低,至2022年已經(jīng)僅為16.7%。
圖:全球頭部降糖藥物格局,來源:錦緞研究院
究竟是何原因?qū)е铝税倌暌葝u素的衰落?其背后又存在哪些啟示?這兩個問題將是本篇報告所談?wù)摰闹攸c。
01、當(dāng)降糖不再是唯一目標(biāo)
胰島素是人類歷史上最偉大的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)之一。
在探明胰島素之前,人類對于糖尿病幾乎沒有辦法,甚至弄不明白它的發(fā)病原理。直至1910年,英國科學(xué)家沙弗提出糖尿病人是由于缺乏胰腺在正常狀態(tài)下分泌的一種物質(zhì)所導(dǎo)致,這才揭開了胰島素的神秘面紗。
1921年,加拿大生物學(xué)家弗雷德里克·班廷與他的學(xué)生查爾斯·貝斯在前人理論基礎(chǔ)上,向一只狗注射了8毫升的胰腺粗提取物,由此初步證明了胰島素的有效性。次年,加拿大糖代謝領(lǐng)域的權(quán)威麥克勞德與生物化學(xué)家科利普找到了一種從胰腺中獲得胰島素的實用方法,并完成了醫(yī)學(xué)史上首個糖尿病人的胰島素療法臨床試驗。自此之后,胰島素便成為人類治療糖尿病的唯一藥物。
這一趨勢直到20世紀(jì)50年代才被打破。1956年,人類第一代非胰島素降糖藥物磺脲類藥物走上歷史舞臺,口服降糖藥物的問世使2型糖尿病從純胰島素治療模式中解脫出來;一年之后,另外一款降糖藥物二甲雙胍也成功上市,由此開啟了人類對于降糖藥物新模式的摸索。
20世紀(jì)后期,降糖藥物的研發(fā)達到高潮。首先是1986年,第一個α糖苷酶抑制劑阿卡波糖于瑞士上市,阿卡波糖也曾一度因其獨特的機理而在國內(nèi)獲得巨大成功;而后在1998年和1999年,非磺酰脲類產(chǎn)品瑞格列奈與噻唑烷二酮類吡格列酮分別獲批上市,至此降糖藥物的種類已經(jīng)增至6款。
盡管降糖藥物的選擇更加多元化,但胰島素依然是當(dāng)時最為成熟的品類。
進入21世紀(jì)后,新式降糖藥物集中爆發(fā),目前火爆的GLP-1、DDP-4和SGLT2類藥物分別在2005年、2006年和2013年被研發(fā)出來,從而讓2型糖尿病人的選擇愈發(fā)豐富。
圖:市場中主要降糖藥分類,來源:中信證券
由于糖尿病人很容易出現(xiàn)其他并發(fā)癥,與只能起到降糖效果的胰島素相比,兼具減重、降壓、降尿酸等功效的新型降糖藥無疑更具優(yōu)勢,如GLP-1受體激動劑的減重適應(yīng)癥,SGLT2抑制劑的心衰適應(yīng)癥等。
之所以新型降糖藥可以成功,正是滿足了糖尿病患者降糖之外的需求,使得以一點點蠶食胰島素的市場份額。
02、內(nèi)卷之下的價格戰(zhàn)
除新型降糖藥異軍突起的因素外,胰島素行業(yè)內(nèi)卷所帶來的價格戰(zhàn)也是逐漸衰落的重要原因。
胰島素的內(nèi)卷最早發(fā)生于國內(nèi)。早在2021年的時候,我國就組織了針對胰島素的專項集采。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,集采之前的2020年,我國公立醫(yī)療機構(gòu)終端胰島素及其類似藥銷售額約270億元,諾和諾德、賽諾菲、禮來三家外資企業(yè)市場份額合計超70%,國內(nèi)企業(yè)中僅甘李藥業(yè)市占率勉強突破10%。
這種競爭格局下,外企掌握了絕對話語權(quán),國家出手集采也在意料之中。
那一次胰島素集采中,專項集采數(shù)量對應(yīng)金額約為170億元,約占2020年胰島素市場的三分之二,按照集采前價格計算,集采可為國家醫(yī)保節(jié)省約90億元。最終,胰島素專項集采中選產(chǎn)品平均降幅高達45%。
胰島素集采過后,市場格局發(fā)生劇變,進而加速實現(xiàn)國產(chǎn)替代。雖然短期內(nèi)對參與企業(yè)的經(jīng)營造成較大影響,但隨著“以量補價”效應(yīng)逐漸顯現(xiàn)之后,海外藥企因利潤空間降低,市場份額逐漸縮減,國產(chǎn)胰島素企業(yè)業(yè)績或?qū)⒂|底反彈。
失去胰島素市場這塊大蛋糕后,胰島素“三巨頭”禮來、諾和諾德、賽諾菲只得將更多注意力放到美國市場,但誰也沒有想到的是美國也會“集采”。
2022年8月,美國國會通過的《通脹削減法案》,要求醫(yī)療保險部分覆蓋患者的胰島素自付費用上限為每月35美元,自2023年1月1日起生效。為了保住自身的市場份額,禮來、諾和諾德和賽諾菲相繼主動“斷崖式”降價。
具體來看,禮來的賴脯胰島素注射液Humalog和二代人胰島素Humulin均降價70%;諾和諾德不同品種胰島素降價幅度在65%-75%之間;賽諾菲將其在美國廣泛使用的甘精胰島素注射液Lantus的標(biāo)價下調(diào)78%。
如此大幅的降價幅度,慘烈度甚至遠(yuǎn)超國內(nèi)市場。
一直以來,美國市場都是胰島素避風(fēng)港。自1996年以來,美國市場上的胰島素的價格上漲超過十倍,胰島素“三巨頭”也在這一過程中賺得盆滿缽滿。而經(jīng)此一役后,各家胰島素“斷崖式”降價,僅美國市場就將蒸發(fā)近百億美元的市場規(guī)模。
03、遭遇技術(shù)瓶頸
不少人都將胰島素“斷崖式”降價歸結(jié)為政策驅(qū)動的產(chǎn)業(yè)內(nèi)卷。然而,政策因素外,胰島素產(chǎn)品本身遭遇技術(shù)瓶頸也是核心原因之一。
在過去一個世紀(jì)的發(fā)展中,胰島素共實現(xiàn)了三次技術(shù)迭代,而正是這一次次技術(shù)躍遷,造就了胰島素的百年輝煌。
圖:胰島素迭代歷史,來源:東興證券
20世紀(jì)80年代之前,所有胰島素制劑均來源于動物,先是豬胰島素,隨后是牛胰島素。盡管胰島素治療有所提升,但動物源性藥物的免疫原性卻是一個無法規(guī)避的問題,同時由于必須從動物提取,因此生產(chǎn)效率低下,被淘汰只是時間問題。
不同于第一代胰島素的動物源屬性,第二代重組人胰島素利用基因工程合成,其氨基端序列與人胰島素成分完全相同。1983年,基因泰克聯(lián)合禮來推出了首款重組DNA人胰島素;而諾和諾德的第二代胰島素則在1991年獲批上市。盡管解決了免疫原性問題,但這些胰島素仍是鋅制劑,其藥代動力學(xué)特征比生理胰島素慢,這仍是一個不完美的解決方案。
隨后多年中,人類再次利用基因工程對技術(shù)對人胰島素的氨基酸序列及結(jié)構(gòu)進行了局部修飾,并由此研發(fā)出了第三代胰島素產(chǎn)品——人胰島素類似物。與第二代胰島素相比,第三代胰島素符合生理性胰島素分泌曲線,能模擬人體分泌胰島素,讓全天空腹血糖更加平穩(wěn)。
根據(jù)作用時間,人胰島素類似物可分為速效(超短效)、長效以及預(yù)混。
第一個速效胰島素賴脯胰島素于1996年上市,2000年和2004年,門冬胰島素與谷賴胰島素先后問世。幾乎在同一時期,專家通過延長六聚體的解離時間,或是單體進入血液后增加與白蛋白的結(jié)合,從而緩慢地進行降糖作用,由此研發(fā)出長效胰島素產(chǎn)品。第一個每日一次的長效胰島素甘精胰島素于2000年獲批,地特胰島素于2005年獲批。
圖:胰島素產(chǎn)品分類,來源:頭豹研究院
盡管經(jīng)歷兩次迭代后,第三代胰島素產(chǎn)品已經(jīng)能夠基本解決糖尿病人的實際需求,但業(yè)界還是為了更長效的降糖時效而努力。2012年上市的德谷胰島素為第四代胰島素,是一款超長效人胰島素類似物,降糖持續(xù)時間超過42小時。
歷數(shù)四代胰島素產(chǎn)品,從短效到超長效,它已經(jīng)完美解決了人類降糖需求,這也導(dǎo)致各巨頭均將迭代方向延伸至提供患者依從性上,然而結(jié)果卻并不美好。
吸入式胰島素曾被認(rèn)為是取代胰島素注射的主要研發(fā)方向。全球第一款吸入式胰島素產(chǎn)品Exubera于2006年獲FDA批準(zhǔn)上市,但該產(chǎn)品的生物利用度僅相當(dāng)于注射胰島素的10%,吸入劑量和效率難以精準(zhǔn)控制,并有導(dǎo)致肺癌的風(fēng)險報告。最終其銷量遠(yuǎn)不及預(yù)期,上市僅一年便終止銷售。而另一款由Mannkind研發(fā)的Afrezza仍在艱難地推廣。
口服給藥是胰島素研發(fā)的長期追求,自從胰島素問世以來研發(fā)人員始終在探索能夠?qū)崿F(xiàn)口服給藥的方法。但百年來阻礙口服胰島素的兩大難關(guān)仍未被征服:生物利用度較低與藥效學(xué)個體化差異較大。諾和諾德曾于2012年宣布將投資近40億美元研發(fā)口服胰島素,但很快就于2016年宣布終止該項目的研究。
在如此多的研發(fā)無果后,胰島素?zé)o疑陷入“注射困局”。
04、告別胰島素時代
美國胰島素市場遭遇變故之后,恐怕各大藥企對胰島素的研發(fā)動力已經(jīng)所剩無幾。
諾和諾德2023年半年報中,只有設(shè)計為每周用藥1次的周制劑胰島素類似物Icodec的研發(fā)管線和在Icodec的基礎(chǔ)上開發(fā)了胰島素復(fù)方周制劑Icosema(Icodec+司美格魯肽)的III期臨床,除此之外,再無胰島素相關(guān)研發(fā)。
另一家胰島素巨頭禮來的研發(fā)管線中,也僅有一款LY3209590為胰島素相關(guān)產(chǎn)品,這是一款每周一次的基礎(chǔ)胰島素-Fc融合蛋白,由一個工程化的單鏈胰島素類似物融合到IgG Fc區(qū)域,以達到長效目的,目前正在同步開展5項III期臨床。
作為全球胰島素生產(chǎn)企業(yè)三巨頭之一的賽諾菲,更是在2019年宣布停止糖尿病領(lǐng)域的研發(fā)以集中資源發(fā)展管線中的優(yōu)勢產(chǎn)品,這無疑是處于陰霾中的胰島素研發(fā)的一個縮影。
國內(nèi)方面,依然還是以填補技術(shù)空白為主。通化東寶布局了三代、四代胰島素的研發(fā)項目,包括精蛋白鋅重組賴脯胰島素、德谷胰島素等;甘李藥業(yè)布局了四代胰島素GZR4和新型預(yù)混雙胰島素復(fù)方制劑GZR101。
然而,與胰島素研發(fā)相比,國內(nèi)胰島素“雙雄”對GLP-1似乎更感興趣。通化東寶GLP-1相關(guān)研發(fā)達到6項,甘李藥業(yè)也在重點推進一款GLP-1周制劑GZR18。
不可否認(rèn),胰島素的出現(xiàn)曾經(jīng)成為人類的救命稻草。可隨著人類在降糖領(lǐng)域的不斷拓局,功能單一的胰島素藥物無疑優(yōu)勢不再,甚至有市場份額進一步降低的風(fēng)險。
放眼未來,胰島素將從“創(chuàng)新藥”邏輯,逐漸切換為“仿制藥”邏輯,雖然其依然是降糖藥物不可或缺的一部分,但技術(shù)含金量則在持續(xù)降低。尤其是失去賺錢效應(yīng)后,關(guān)于胰島素的技術(shù)研發(fā)或?qū)㈦y以再更進一步。
原文標(biāo)題 : 胰島素之“死”
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