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繼 ADC 后，小核酸藥物成為 MNC 挖掘的新金礦。

先是 1 月 3 日，瑞博生物宣布與德國勃林格殷格翰（BI）達(dá)成合作，授予對(duì)方關(guān)于脂肪性肝炎（NASH）的小核酸創(chuàng)新療法，這筆交易的總金額超過 20 億美元；而后在 1 月 7 日，諾華又向舶望制藥采購了多款針對(duì)心血管疾病的小核酸藥物，首付款高達(dá) 1.85 億美元，總交易額更是達(dá)到 41.65 億美元。

圖：2024 年第一周主要 license-out 一覽，來源：錦緞研究院

與此前的 ADC 出海潮相比，近來小核酸藥物的總成交金額明顯更高，而且被 MNC 看中的藥企也更加年輕。經(jīng)過一系列連續(xù) license-out 交易，中國創(chuàng)新藥企已經(jīng)站上全球藥物研發(fā)的潮頭。

小核酸藥物并非新生事物，早在疫情之前它就是 MNC 布局的核心方向，只不過后來被疫情所中斷。如今隨著兩起重磅并購交易的落地，小核酸藥物正重新回到創(chuàng)新藥核心戰(zhàn)場，而中國藥企也不再敢當(dāng)配角。

01 創(chuàng)新藥 3.0

如果說化學(xué)小分子藥物奠定了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的根基，那么基因泰克則開創(chuàng)了生物科技的新時(shí)代，化學(xué)小分子藥物與生物抗體藥物構(gòu)成了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法的主要脈絡(luò)框架。

這一框架雖然能夠治療種類繁多的疾病，但卻遠(yuǎn)未滿足人類醫(yī)學(xué)的需求。無論是化學(xué)小分子藥物，還是生物抗體藥物，它們的多是以蛋白質(zhì)作為靶點(diǎn)，如激酶、受體、抗原等。但令人遺憾的是，超過 80% 的致病蛋白始終難以找到靶點(diǎn)，它們也被稱為不可成藥靶點(diǎn)。

圖：藥物靶點(diǎn)概況，來源：國金證券

不過，蛋白質(zhì)的合成必須經(jīng)過轉(zhuǎn)錄和翻譯兩大過程，需要 DNA,mRNA,tRNA 等核酸物質(zhì)。從理論上看，只要掌握致病蛋白的基因編碼序列，就能設(shè)計(jì)出相應(yīng)的 RNA 鏈，通過靜默這段 RNA 序列，就有望阻止致病蛋白的形成，從而解決很多疑難雜癥。

基于此，小核酸藥物的概念應(yīng)運(yùn)而生，它也被看成是繼化學(xué)小分子藥物和生物抗體藥物后的創(chuàng)新藥 3.0。

從表象的蛋白層面，向更深層次的核酸層面邁進(jìn)，試圖繞開蛋白而直接解決更本質(zhì)的底層編碼問題，這是小核酸藥物研發(fā)的核心邏輯。由于是從底層編碼解決問題，因此人們對(duì)于小核酸藥物給與了更多的期待，甚至不少人認(rèn)為小核酸藥物能夠顛覆整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。

縱觀小核酸藥物發(fā)展歷程，大致可以分為三個(gè)主要階段：探索期（1978 年 -1998 年）、迷茫期（1998 年 -2013 年）、成長期（2013 年至今）。

圖：核酸藥物發(fā)展歷程，來源：國金證券

在探索時(shí)期，小核酸藥物尚處于理論階段，人們尚且不知道通過核酸是否能夠順利成藥。這就導(dǎo)致在這一階段中，小核酸藥物發(fā)展較為緩慢，各項(xiàng)里程碑事件主要以學(xué)術(shù)為主，產(chǎn)業(yè)探索謹(jǐn)小慎微。從理論實(shí)踐到第一款藥物獲批，經(jīng)歷了長達(dá) 20 年的時(shí)間，直至 1998 年 Ionis 公司的核酸藥物 fomivirsen 才獲得 FDA 批準(zhǔn)。

在第一款藥物獲批后，小核酸藥物領(lǐng)域很快吸引了大量巨頭企業(yè)入局，如羅氏、默克、輝瑞、賽諾菲、雅培都投下重注，但誰也沒有想到的是，當(dāng)時(shí)的小核酸藥物并不成熟。先是第一款藥物 fomivirsen 因銷售額過低，在 2003 年被迫退市，而后又有三個(gè)重磅藥物小核酸藥物管線臨床失敗，從而導(dǎo)致這一新興領(lǐng)域的熱度迅速降至冰點(diǎn)，不少資金也在這一時(shí)期割肉離場。

盡管前路布滿荊棘，但小核酸藥物先驅(qū) Ionis 公司還是選擇堅(jiān)持，最終在 2013 年再次取得突破，其第二款產(chǎn)品 mipomersen 獲批用于治療純合資家族性高膽固醇血癥，從而再次證明了小核酸藥物的價(jià)值。

正是源于 Ionis、Sarepta 和 Alnylam 等公司對(duì)于創(chuàng)新的執(zhí)著，小核酸藥物在此后幾年如雨后春筍，不僅誕生了年銷售額超過 20 億美元的爆款藥物 nusicersen，而且獲批適應(yīng)癥也超過十個(gè)，且多是研發(fā)難度較高的孤兒藥市場。

02 被疫情中斷的三年

命途多舛，這是小核酸藥物的發(fā)展縮影。

重新獲得產(chǎn)業(yè)認(rèn)可后，小核酸藥物再次成為大批 MNC 布局的焦點(diǎn)，如果一切順利，它理應(yīng)成為與化學(xué)小分子藥物、生物抗體藥物并駕齊驅(qū)的第三大類藥物�？梢饬现�外的事情再次發(fā)生，在小核酸藥物發(fā)展最順利的時(shí)候，疫情突然爆發(fā)了。

疫情除了讓經(jīng)濟(jì)停擺外，最重要的影響在于，它誘使企業(yè)過分關(guān)注另一新興的核酸藥物平臺(tái)—— mRNA。

mRNA 與小核酸藥物共同組成了核酸藥物這一大分類，不過與小核酸藥物經(jīng)歷多年產(chǎn)業(yè)迭代不同，mRNA 疫情期間屬于突然爆發(fā)。在新冠疫苗這塊金字招牌下，大批 MNC 瘋狂涌入，搶走了本應(yīng)屬于小核酸藥物的光芒，這也是為何最近兩年時(shí)間小核酸藥物聲量下降的原因。

圖：核酸藥物分類，來源：中信證券

正如我們此前觀點(diǎn)，新冠疫苗過分放大了 mRNA 的技術(shù)預(yù)期，它極有可能是二十一世紀(jì)以來最大的醫(yī)療投資泡沫。如今 mRNA 雖然仍是一項(xiàng)熱門技術(shù)，但卻遠(yuǎn)沒有此前的投資熱度，MNC 也逐漸開始將注意力重新回歸到之前被冷落的小核酸藥物之上。

縱觀小核酸藥物授權(quán)交易歷史，2018 年至 2020 年這一領(lǐng)域交易頻發(fā)，渤健、禮來、GSK、輝瑞、羅氏、諾華，一眾 MNC 紛紛上演管線搶購戰(zhàn)，像極了它們?nèi)ツ険屬?ADC 管線。然而疫情之后，小核酸藥物并購交易熱度驟降，直至最近才重新成為 MNC 布局的核心標(biāo)的。

圖：小核酸藥物授權(quán)交易一覽，來源：中金公司

如果沒有突發(fā)的疫情，那么小核酸藥物極有可能成為優(yōu)先度高于 ADC 的熱門技術(shù)平臺(tái)。然而，這個(gè)世界上沒有如果，在高速發(fā)展期，小核酸藥物慘遭疫情阻斷，使 ADC 奪走了本該屬于它的光芒。

03 下一座待開采金礦

小核酸藥物將人類藥物研發(fā)提升到了一個(gè)全新的維度——核苷酸編碼層面。

借助 RNA 編碼，諸多無法成藥的蛋白有望找到新的核酸靶點(diǎn)，這也使得小核酸藥物靶點(diǎn)范圍大幅增加。而與基因療法相比，小核酸藥物聚焦于 RNA 層面，并不會(huì)改變患者的原有基因組，因此更加安全。同時(shí)，RNA 編碼序列有一定的規(guī)律性，小核酸藥物有望在一次又一次的迭代中取得更大的進(jìn)展。

在此之前，小核酸藥物之所以進(jìn)入迷茫期，主要是因?yàn)楹塑账岱肿渔湕l穩(wěn)定性差，半衰期較短，容易發(fā)生降解；同時(shí)靶標(biāo)性差，可能會(huì)出現(xiàn)拖把問題。針對(duì)這些問題，業(yè)界提出了兩大解決方案，其一是 RNA 的化學(xué)修飾，其二是 RNA 的遞送系統(tǒng)。

通過 RNA 的化學(xué)修飾，核苷酸分子鏈條穩(wěn)定性得到大幅提升，半衰期大幅延長，如磷酸骨架、核糖五元環(huán)改造、核苷酸練末端改造等方法。另一方面，遞送系統(tǒng)的出現(xiàn)大幅提升了小核酸藥物的胞吞效率，從而幫助其到達(dá)想要發(fā)揮作用的制定位置，常見的遞送系統(tǒng)為環(huán)糊精納米聚合物、脂質(zhì)納米顆粒、綴合物遞送系統(tǒng)等。

有了化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)兩大武器后，小核酸藥物發(fā)展迅速，至今已經(jīng)有 13 款藥物上市�，F(xiàn)階段，小核酸藥物主要包括兩大類藥物：ASO 藥物（反義寡核苷酸），siRNA 藥物（small interfering RNA）。

圖：已上市小核酸藥物一覽，來源：國金證券

ASO 是一種單鏈寡核苷酸分子，通常包含 15-25 個(gè)核苷酸，ASO 進(jìn)入細(xì)胞后在核糖核酸酶的作用下，通過堿基互補(bǔ)配對(duì)原則鎖定目標(biāo) RNA，然后通過 RNase H 將目標(biāo) RNA 切斷從而使蛋白無法表達(dá)。

siRNA 則是一條長約 21-23 個(gè)堿基對(duì)的雙鏈 RNA，在細(xì)胞核中轉(zhuǎn)錄后，雙鏈 siRNA 以及相關(guān)的蛋白質(zhì)便會(huì)穿過核孔，并在核孔中由 RNase III 核酸酶裂解形成單鏈 siRNA。如此形成的單鏈 siRNA 與 Ago 等蛋白質(zhì)結(jié)合，用于和互補(bǔ) mRNA 的識(shí)別，并作為切割的模板，形成的蛋白復(fù)合物稱為沉默效應(yīng)復(fù)合物（RISC）。

兩種小核酸藥物的核心機(jī)理均在于限制目標(biāo) RNA 的表達(dá)，ASO 可以在胞質(zhì)和胞核發(fā)揮作用，不過毒性通常較大；siRNA 只在胞質(zhì)發(fā)揮作用，但安全性通常更高一些。

除這兩種療法外，小核酸藥物還有一種靶向蛋白質(zhì)、調(diào)控蛋白質(zhì)活性的 Aptamer 療法，不過目前這條路線僅有 Pegaptanib 一款藥物獲批上市，仍需更多的后續(xù)研發(fā)迭代。

對(duì)于前景極大的小核酸藥物市場，君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥等頭部藥企已經(jīng)搶先布局。去年 4 月，君實(shí)生物開啟了一項(xiàng) ANGPTL3 siRNA 藥物臨床，成為率先探索小核酸藥物的創(chuàng)新藥企。無獨(dú)有偶，恒瑞醫(yī)藥也在 2023 年啟動(dòng)了 siRNA 藥物 HRS-5635 的臨床試驗(yàn)。同樣看中小核酸藥物的還有華東醫(yī)藥和信達(dá)生物，它們均與圣因生物達(dá)成合作，切入小核酸藥物研發(fā)領(lǐng)域。

除這些頭部藥企外，圣諾醫(yī)藥擁有自研遞送系統(tǒng)——多肽納米顆粒，同時(shí)公司也有多款 siRNA 藥物進(jìn)入臨床；騰盛博藥、瑞博生物、舶望制藥也均在小核酸藥物領(lǐng)域有較深積累。

從醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)邏輯出發(fā)，穿透蛋白質(zhì)表象的小核酸藥物無疑是一次技術(shù)飛躍，如果這項(xiàng)技術(shù)成熟，那么極有可能突破現(xiàn)階段的人類醫(yī)療極限。小核酸藥物大概率會(huì)是下一座待開采的金礦，或?qū)⒄Q生藥王級(jí)重磅產(chǎn)品。

       原文標(biāo)題 : 小核酸藥物：二次進(jìn)化