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爆賣27億后沉寂:漸凍癥新藥的市場奇跡與退市現(xiàn)實(shí)

2014年,一場由社交網(wǎng)絡(luò)發(fā)起的冰桶挑戰(zhàn)席卷全球,漸凍癥患者開始進(jìn)入公眾視野。

當(dāng)年,肌萎縮側(cè)索硬化癥(簡稱ALS)協(xié)會將冰桶挑戰(zhàn)籌得的220萬美元投資于一款漸凍癥新藥的研發(fā)。

8年后,這款由善款資助研發(fā)的藥物Relyvrio獲批上市,并迅速獲得了商業(yè)化成功。

盡管定價(jià)高達(dá)15.8萬美元,ALS也屬罕見病,但Relyviro仍創(chuàng)造了一個(gè)市場奇跡,2023年銷售額達(dá)3.8億美元,約合人民幣27億元。

根據(jù)華爾街分析師預(yù)測,Relyvrio在巔峰時(shí)期有望為Amylyx創(chuàng)造超過10億美元的年收入,妥妥的重磅炸彈。

如今,這一切隨著Relyvrio三期臨床的失敗,Amylyx決定將其撤出市場,戛然而止。

可以說,Relyvrio的上市與退市,是患者迫切需求與科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性博弈的結(jié)果,過程充滿了期待與爭議。

它的上市,是在患者強(qiáng)烈呼聲和未滿足的臨床需求推動下,F(xiàn)DA做出的一次妥協(xié)。然而,科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性不容忽視。Relyvrio在關(guān)鍵的三期臨床試驗(yàn)中失敗,主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)均未達(dá)成,亞組分析同樣未能得到驗(yàn)證,最終導(dǎo)致了其退市的必然命運(yùn)。

盡管Relyvrio的故事似乎已經(jīng)落幕,但它留給我們的啟示卻是深遠(yuǎn)的。在面對復(fù)雜疾病時(shí),需要選擇合適的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn),需要更加重視患者個(gè)體差異,也需要對疾病機(jī)制進(jìn)行更加深入的研究以尋求真正的突破。

對于ALS這樣的疾病,每一次藥物研發(fā)的嘗試都是對患者希望的承載,每一次失敗都是對科學(xué)極限的探索。盡管道路漫長且充滿挑戰(zhàn),但我們?nèi)云诖幤竽軌虿粩嗤黄,為患者帶來真正的希望?/p>

/ 01 / 漸凍癥的市場奇跡

漸凍癥是一種不可逆的致死性運(yùn)動神經(jīng)元病,主要癥狀為四肢和軀干肌肉表現(xiàn)進(jìn)行性加重的肌肉無力和萎縮,逐漸失去運(yùn)動功能,就像被“凍住”一般。

該病一般進(jìn)展迅速,半數(shù)以上患者確診后平均生存時(shí)間為3-5年,最后多死于呼吸肌無力導(dǎo)致的呼吸衰竭。據(jù)估計(jì),ALS在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率約為十萬分之二。

漸凍癥與阿爾茨海默癥一樣,至今發(fā)病機(jī)制尚不明確?茖W(xué)家普遍認(rèn)為其病因是基因與環(huán)境共同作用的結(jié)果,還有專家曾試圖用氨基酸毒性學(xué)說、人體免疫學(xué)說、神經(jīng)微絲的新陳代謝異常學(xué)說等來解釋漸凍癥的發(fā)病原理,但均無統(tǒng)一定論。

總而言之,這是一種致病機(jī)制十分復(fù)雜,沒有明確靶點(diǎn)的疾病,這也導(dǎo)致ALS新藥的研發(fā)失敗率高,治療藥物十分有限。

FDA分別于上世紀(jì)90年代和2017年批準(zhǔn)兩款A(yù)LS治療藥物利魯唑和依達(dá)拉奉,但它們對患者生存和癥狀管理的影響不大。

而Amylyx研發(fā)的Relyvrio,曾被不少人視為ALS患者的救星。

這是一種由苯丁酸鈉和;撬岫冀M成的專有口服固定劑量復(fù)方制劑,苯丁酸鈉是一種小分子伴侶,旨在減少未折疊蛋白反應(yīng)(UPR),防止因UPR導(dǎo)致的細(xì)胞死亡;;撬岫际且环NBax抑制劑,旨在通過凋亡減少細(xì)胞死亡。二者在固定劑量配方中聯(lián)合使用,靶向ALS和其他神經(jīng)退行性疾病中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體依賴性神經(jīng)元退行性變通路,減少神經(jīng)元死亡和功能障礙。

事實(shí)上,ALS不是Amylyx的最初目標(biāo),最初是阿爾茨海默氏癥,而當(dāng)?shù)弥撍幰部赡軐LS有效,且臨床二期就可能獲得FDA的批準(zhǔn),Amylyx決定優(yōu)先轉(zhuǎn)向ALS。

隨后,Relyvrio通過一個(gè)數(shù)據(jù)解讀頗有爭議的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果,與FDA反復(fù)周旋。起初,F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會并不打算批準(zhǔn)這款藥。

在2期臨床試驗(yàn)中,Relyvrio能減少與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的標(biāo)志物,如Tau和YKL-40。2期臨床試驗(yàn)對比了Relyvrio與安慰劑的效果。結(jié)果顯示,服藥組肌肉功能和運(yùn)動功能下降速度明顯慢于安慰劑組,達(dá)到臨床主要終點(diǎn)。

2021年4月,F(xiàn)DA對Relyvrio的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作提出質(zhì)疑,提出需要等招募人數(shù)更多的三期試驗(yàn)結(jié)束才能接受申請。但是,在“生命倒計(jì)時(shí)”的漸凍癥患者聲討中,F(xiàn)DA最終做出妥協(xié),于同年9月允許Relyvrio以二期試驗(yàn)結(jié)果申請上市。

而在上市專家委員會的討論中,專家們再次表達(dá)了對Relyvrio現(xiàn)有數(shù)據(jù)說服力的懷疑——試驗(yàn)規(guī)模小、缺失數(shù)據(jù)、用于分析主要終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)方法的適當(dāng)性以及隨機(jī)化方案等問題。

也就是說,專家們認(rèn)為,二期結(jié)果雖具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但仍不足以確定Relyvrio可以改善疾病進(jìn)展。

2022年9月8日,F(xiàn)DA不顧專家委員會的反對,提前批準(zhǔn)Relyvrio上市。

由于Relyviro的研發(fā)、上市都獲得了漸凍癥患者組織的大力支持,這也使得該藥上市前就在漸凍癥患者群體中知名度很高,上市后也迅速獲得市場青睞。

此前,Relyvrio的定價(jià)為每年15.8萬美元(約合人民幣114萬元)。財(cái)報(bào)顯示,2023年,Relyviro銷售額達(dá)3.8億美元(約合人民幣27億元)。

盡管定價(jià)高昂,ALS也屬于罕見病,Relyviro仍創(chuàng)造了一個(gè)市場奇跡。而根據(jù)華爾街分析師預(yù)測,該藥在巔峰時(shí)期有望創(chuàng)造超過10億美元的年收入,妥妥的重磅炸彈。

遺憾的是,上市僅一年半,Relyviro就從云端墜落。

/ 02 / 走向退市

盡管Relyvrio在早期研究中展現(xiàn)了一定潛力,但在更大規(guī)模、更長時(shí)間的試驗(yàn)中,其療效并未得到充分驗(yàn)證。

3月8日,Amylyx宣布Relyvrio在3期臨床試驗(yàn)失敗,公司股價(jià)暴跌82%,從近20美元/股跌至3.36美元/股,最新股價(jià)僅1.87美元/股,市值僅剩1.27億美元。

4月4日,Amylyx也宣布了一個(gè)被很多人認(rèn)為是必然的動作,Relyvrio將退市。

Relyvrio已獲批上市還被要求做臨床三期,這是因?yàn)槠渖鲜斜旧沓錆M爭議。當(dāng)初,由于沒有看到生物標(biāo)記物差異無法以替代終點(diǎn)做加速審批,因此Relyviro已經(jīng)獲得了完全批準(zhǔn)。

兩者的區(qū)別在于,加速批準(zhǔn)建立在后期驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)成功,才能轉(zhuǎn)為全面批準(zhǔn)。FDA針對該藥召開的專家聽證會里,不少專家對Relyvrio全面獲批后,其后續(xù)3期臨床試驗(yàn)的意義和可行性表達(dá)了深切的擔(dān)憂。

而FDA則是基于強(qiáng)烈未滿足的臨床需求和患者呼聲,決定批準(zhǔn)其上市。當(dāng)然,F(xiàn)DA也做好了藥物無效時(shí)撤市的準(zhǔn)備。

為了消除監(jiān)管顧慮,Amylyx在專家聽證會上表態(tài)稱,如果三期試驗(yàn)不成功,公司自愿將產(chǎn)品撤出市場。

如今,Amylyx履行了當(dāng)初的承諾。與此同時(shí),Amylyx表示,若后續(xù)患者希望繼續(xù)治療,可通過醫(yī)生聯(lián)系過渡到免費(fèi)藥物計(jì)劃。

Relyviro退市背后,一個(gè)不容忽視的因素是,其試驗(yàn)結(jié)果過于失敗。

根據(jù)Amylyx在2024年美國神經(jīng)學(xué)學(xué)會年會上提交的數(shù)據(jù),在48周內(nèi),接受Relyvrio的患者在修訂的肌萎縮側(cè)索硬化功能評分量表(ALSFRS-R)中下降了14.98點(diǎn)。在后期試驗(yàn)中,安慰劑組患者的分?jǐn)?shù)比基線下降了15.32點(diǎn)。由此產(chǎn)生的治療效果為0.343,統(tǒng)計(jì)顯著性的P值高達(dá)0.667,沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,距離顯著差異的距離更是過大。

主要終點(diǎn)之外,次要終點(diǎn)也全部錯(cuò)過。甚至于,亞組分析同樣沒有發(fā)現(xiàn)顯著功效的信號,也就是說,根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法推斷Relyviro在某些患者中可能的有效性。

盡管已經(jīng)決定從加拿大和美國退市,但Amylyx仍在試圖找出Relyviro失敗的原因。“可能有某些生物標(biāo)志物,可能有某些生物差異,還是其他?還是只是統(tǒng)計(jì)問題?我認(rèn)為所有這些都是可能的,也是我們想繼續(xù)了解更多的事情。”Amylyx聯(lián)席CEO表示。

Relyviro的退市,對于Amylyx這家之前日入斗金的biotech來說,無疑是重大打擊。在宣布退市的同時(shí),公司也宣布了裁員70%的決定,以節(jié)約現(xiàn)金流,確保公司至少能夠維持運(yùn)作至2026年。

/ 03 / Relyvrio帶來的啟示

創(chuàng)新藥總是承載著無數(shù)患者的希望。但像Relyviro這樣與患者深度“綁定”,甚至上市,也是在患者的強(qiáng)烈請?jiān)赶,才讓FDA改變主意的并不多見。

而Relyviro的失敗,似乎也不會令人太意外。

當(dāng)初FDA專家一致反對其上市,認(rèn)為二期臨床數(shù)據(jù)不足以證明其有效性;到了2023年10月,歐洲藥品管理局人用藥品委員會也建議拒批Relyvrio在歐洲上市。

如果從ALS新藥研發(fā)層面出發(fā),Relyvrio也只是眾多失敗者中的一員。

僅在2023年,就有多個(gè)ALS新藥研發(fā)遭遇失敗。從Cytokinetics的reldesemtiv未能通過中期分析,到Apellis和Sobi宣布停止pegcetacoplan的開發(fā),再到BrainStorm Cell Therapeutics撤回NurOwn的上市申請,這無不映射出ALS藥物研發(fā)的艱難。

到了今年,壞消息還在接踵而至。一個(gè)多月前,Denali Therapeutics透露,其與賽諾菲合作研發(fā)的藥物DNL788治療ALS的二期HIMALAYA研究未能達(dá)到ALSFRS-R評分的主要終點(diǎn)。

而對于漸凍癥患者來說,Relyviro的失敗及退市,將使他們面對更有限的治療選擇,新的有效藥物還需要漫長的等待與不確定性的煎熬。

盡管失敗在ALS領(lǐng)域似乎成了常態(tài),但Relyviro的經(jīng)歷仍為我們帶來了啟示。

首先,設(shè)計(jì)ALS臨床試驗(yàn)時(shí),選擇合適的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)頗為重要。為了確保試驗(yàn)的有效性,選擇的臨床終點(diǎn)應(yīng)具有臨床意義、可準(zhǔn)確測量,并對藥物的效應(yīng)具有足夠的敏感性。

一般情況,主要終點(diǎn)通常包括延緩疾病進(jìn)展、提高患者生存率或生活質(zhì)量等,而次要終點(diǎn)可以是生物學(xué)指標(biāo),比如生物標(biāo)志物的變化等。Relyviro提示著我們,如果能夠發(fā)現(xiàn)和利用這些生物標(biāo)志物,可以更早地診斷ALS、預(yù)測疾病進(jìn)展并評估治療效果,指導(dǎo)臨床。

其次,由于ALS患者表現(xiàn)出極高的臨床異質(zhì)性,包括癥狀的種類和程度、病情進(jìn)展速度的不同,因此,同一種藥物或許很難對所有患者都產(chǎn)生顯著療效。這種情況下,篩選對藥物治療敏感的患者亞群進(jìn)行臨床試驗(yàn)顯得尤為重要。

可惜的是,Relyviro的亞組分析同樣沒有發(fā)現(xiàn)顯著功效的信號。

或許,在設(shè)計(jì)神經(jīng)退化性疾病藥物臨床試驗(yàn)方案時(shí),需要特別重視患者個(gè)體差異的影響,通過加大樣本量或是優(yōu)化研究方法、反復(fù)評估,來提高研究的準(zhǔn)確性和可靠性。

同時(shí),在臨床階段早期,就需要受試者的生物標(biāo)志物、臨床指標(biāo)及其他相關(guān)的生理學(xué)和分子學(xué)數(shù)據(jù),以便更好地識別出對治療方法有積極反應(yīng)的患者亞群,為后期的臨床試驗(yàn)選擇更合適的患者。

當(dāng)然,更重要的是,ALS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,其中遺傳性ALS大約占10%,散發(fā)性則高達(dá)90%,因此,在早期藥物研發(fā)階段,明確藥物的作用機(jī)理,理解其如何影響ALS的病理生理過程,并設(shè)定明確的治療目標(biāo)。這也是所有ALS新藥需要為之努力的。

盡管研發(fā)困難重重,但全球藥企對于ALS的研發(fā)仍保持較高的熱情。據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫的不完全統(tǒng)計(jì),針對ALS適應(yīng)癥且處于III期臨床階段的藥物近20個(gè)。

面臨相當(dāng)?shù)奈礉M足臨床需求,漸凍癥患者迫切需要創(chuàng)新治療藥物。期待醫(yī)學(xué)界能夠早日找到攻克漸凍癥的關(guān)鍵鑰匙,為患者帶來新生的希望。

       原文標(biāo)題 : 爆賣27億后沉寂:漸凍癥新藥的市場奇跡與退市現(xiàn)實(shí)

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報(bào)。

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