阿爾茨海默病早期階段相關(guān)的新機(jī)制被發(fā)現(xiàn)。

《醫(yī)學(xué)快訊》

4月15日消息

在《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）雜志發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，來(lái)自魯汶大學(xué)弗蘭德斯生物技術(shù)研究所（VIB-KU Leuven） Wim Annaert 實(shí)驗(yàn)室的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種可能與阿爾茨海默病早期階段相關(guān)的新機(jī)制。他們證明，一種名為 APP-CTF 的淀粉樣前體蛋白（APP）片段會(huì)破壞細(xì)胞關(guān)鍵鈣儲(chǔ)存和廢物處理區(qū)室之間的通信，這可能是導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡的早期事件。

研究于2024年4月15日發(fā)表在《Developmental Cell》（最新影響因子：11.8）雜志上

這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)新的阿爾茨海默病治療方法提供了潛在的意義，表明在開(kāi)發(fā)更有效的治療方法時(shí)，需要考慮到阻止 APP-CTF 的積累。

阿爾茨海默病的特點(diǎn)是認(rèn)知功能逐漸喪失、記憶受損和行為改變。阿爾茨海默病患者大腦的一個(gè)可見(jiàn)特征是淀粉樣斑塊的形成——即 β-淀粉樣蛋白（Aβ）肽的團(tuán)塊，這些肽是淀粉樣前體蛋白（APP）的降解產(chǎn)物。這些 Aβ 片段在疾病早期就會(huì)在神經(jīng)元中積累，甚至在觀察到認(rèn)知下降之前就已經(jīng)存在。

然而，這項(xiàng)新研究表明，在斑塊形成之前，阿爾茨海默病患者的大腦中可能已經(jīng)發(fā)生了更早的事件，而 APP 蛋白在這些早期階段起著重要作用。直到現(xiàn)在，這一機(jī)制仍是一個(gè)謎。

在最新的研究中， Wim Annaert 在 VIB-KU Leuven 腦與疾病研究中心的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了一種機(jī)制，解釋了 APP 如何可能對(duì)阿爾茨海默病早期階段產(chǎn)生影響。這一發(fā)現(xiàn)可能為阿爾茨海默病的研究和治療方法提供新的方向。

破壞細(xì)胞間通信

APP 存在于腦細(xì)胞的細(xì)胞膜中。大腦不斷產(chǎn)生新的 APP 分子，同時(shí)分解并移除舊的分子。這個(gè)過(guò)程涉及酶促剪刀，其中 γ-分泌酶是最終產(chǎn)生阿爾茨海默病中眾所周知且研究透徹的 Aβ 肽的酶。

長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為阻止 γ-分泌酶的產(chǎn)生是阻止有毒 Aβ 片段產(chǎn)生的合理步驟。然而，這會(huì)導(dǎo)致其前體 APP-C 端片段（APP-CTFs）的積累�，F(xiàn)在，研究人員發(fā)現(xiàn)這些片段也對(duì)神經(jīng)元有毒害作用。它們似乎在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（Endoplasmic reticulum，ER）和溶酶體（Lysosomes）之間積累，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是脂質(zhì)合成和鈣儲(chǔ)存的關(guān)鍵區(qū)室，而溶酶體則是神經(jīng)元中的“廢物箱”，對(duì)降解細(xì)胞的廢物產(chǎn)物至關(guān)重要。

淀粉樣前體蛋白C端片段（APP-CTFs）在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體之間積累

“通過(guò)這種方式，APP-CTFs 破壞了溶酶體內(nèi)鈣的微妙平衡，”該研究的第一作者 Marine Bretou 博士解釋說(shuō)，“這種破壞引發(fā)了一系列事件。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)無(wú)法再有效地向溶酶體補(bǔ)充鈣，導(dǎo)致膽固醇堆積和溶酶體分解細(xì)胞廢物的能力下降。這導(dǎo)致整個(gè)內(nèi)溶酶體系統(tǒng)（endolysosomal system）崩潰，這是維持神經(jīng)元健康的關(guān)鍵通路。”

這項(xiàng)新研究進(jìn)一步支持了這樣一個(gè)觀點(diǎn)：在阿爾茨海默病非常早期的階段觀察到的內(nèi)溶酶體功能障礙，可能是由抑制 γ-分泌酶產(chǎn)生的 APP-CTFs 造成的。

對(duì)阿爾茨海默病發(fā)病早期階段理解的范式轉(zhuǎn)變

這項(xiàng)研究顯著推動(dòng)了我們對(duì)阿爾茨海默病早期階段潛在病因的理解。這項(xiàng)研究的一個(gè)顯著成果是，這些早期階段可能是由同一 APP 分子的另一個(gè)片段而非 Aβ 引起的。

這對(duì)目前旨在清除阿爾茨海默病患者大腦中淀粉樣斑塊的治療方法具有重大意義，因?yàn)檫@些方法往往忽略了其他片段的毒性作用。其他嘗試則側(cè)重于 tau 蛋白或神經(jīng)炎癥，這是阿爾茨海默病進(jìn)展的其他標(biāo)志，但它們針對(duì)的是較晚的事件。然而，早期干預(yù)可能是阻止甚至預(yù)防阿爾茨海默病的關(guān)鍵。

“使用 γ-分泌酶抑制劑的臨床試驗(yàn)失敗的原因可能是我們只關(guān)注了一個(gè)罪魁禍?zhǔn)�，而且在疾病發(fā)展的太晚階段才進(jìn)行干預(yù)，”該研究的主要作者 Annaert 教授解釋說(shuō)。

“我們的研究結(jié)果表明，γ-分泌酶調(diào)節(jié)劑可能是一個(gè)更有針對(duì)性的早期干預(yù)靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼈冇兄�于促進(jìn)有毒 APP-CTFs 的清除，而不會(huì)完全阻斷該酶。關(guān)鍵是要找到 APP-CTF 清除和斑塊預(yù)防之間的平衡。”

展望未來(lái)，科學(xué)家們將與同事們合作，基于這些新見(jiàn)解開(kāi)發(fā)這些調(diào)節(jié)劑，并繼續(xù)探索阿爾茨海默病早期階段的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。

創(chuàng)立于1425年的比利時(shí)魯汶大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Flanders Institute for Biotechnology

New mechanism uncovered in early stages of Alzheimer's disease

Reference：

Marine Bretou et al, Accumulation of APP C-terminal fragments causes endolysosomal dysfunction through the dysregulation of late endosome to lysosome-ER contact sites, Developmental Cell (2024). DOI: 10.1016/j.devcel.2024.03.030

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       原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默病早期新機(jī)制被發(fā)現(xiàn)