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研究揭示谷氨酸t(yī)RNA片段在大腦衰老和阿爾茨海默病中的關(guān)鍵作用

一項(xiàng)新研究揭示了谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn) RNA(tRNA)片段在大腦衰老和阿爾茨海默病中的關(guān)鍵作用。

《醫(yī)學(xué)快訊》

5月13日消息

線粒體嵴(Mitochondrial cristae),即線粒體內(nèi)膜的內(nèi)折部分,隨著年齡的增長(zhǎng)其結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生異常變化。然而,其潛在的分子機(jī)制及其在腦衰老中的作用在很大程度上是難以捉摸的

線粒體基本結(jié)構(gòu)

1 線粒體外膜2 膜間隙3 嵴內(nèi)間隙4 嵴外間隙5 內(nèi)層6 基質(zhì)7 線粒體嵴8 線粒體內(nèi)膜9 內(nèi)界膜10 嵴膜11 線粒體DNA 12 基質(zhì)顆粒13 核糖體14 ATP 合酶15 孔蛋白

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)(University of Science and Technology of China ,USTC劉強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)衰老大腦的谷氨酸能神經(jīng)元細(xì)胞核所釋放的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn) RNA(tRNAGlu),會(huì)被剪切成微小 RNA 片段(transfer-RNAderived small RNA,tsRNA)—— Glu-5’tsRNA-CTC 并聚集在線粒體中,因此打斷了線粒體亮氨酸 tRNA(mt-tRNALeu)和亮氨酸 tRNA 合成酶 2(Leucyl-tRNA synthetase2,LaRs2的結(jié)合,損害了線粒體亮氨酸 tRNA 的氨基;途粒體編碼蛋白質(zhì)的翻譯過程。揭示了谷氨酸 tRNA 片段在大腦衰老和阿爾茨海默病中的關(guān)鍵作用。研究結(jié)果近日在《細(xì)胞代謝》(Cell Metabolism)雜志上。

研究于2024年5月7日發(fā)表在《Cell Metabolism》(最新影響因子:29.0)雜志上

Glu-5'tsRNA-CTC 是一種轉(zhuǎn)運(yùn) RNA 衍生的小 RNA (tsRNA),來源于核編碼的 tRNAGlu,在谷氨酰胺能神經(jīng)元的線粒體中存在年齡依賴性累積。這種異常積聚損害了線粒體蛋白翻譯和嵴結(jié)構(gòu),最終加速了大腦衰老和阿爾茨海默病的病理過程。

大腦衰老是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的一個(gè)不可避免的自然過程。阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病,是老年人中最常見的失智癥原因,其中認(rèn)知障礙是阿爾茨海默病的典型特征。線粒體為細(xì)胞提供能量。研究表明,線粒體功能障礙與大腦衰老和阿爾茨海默病密切相關(guān)。

線粒體中的 Glu-5'tsRNA-CTC 會(huì)干擾 mt-tRNALeu 和亮氨酰 tRNA 合成酶2LARS2的結(jié)合,損害 mt-tRNALeu 的氨基;途粒體編碼的蛋白翻譯。線粒體翻譯的缺陷會(huì)破壞嵴結(jié)構(gòu),導(dǎo)致依賴于谷氨酰胺酶(GLS)的谷氨酰胺形成受損和突觸谷氨酸水平降低。此外,減少 Glu-5'tsRNA-CTC 可以保護(hù)衰老的大腦免受與年齡相關(guān)的線粒體嵴、谷氨酰胺代謝、突觸結(jié)構(gòu)和記憶缺陷的影響。

谷氨酸t(yī)RNA片段在大腦衰老和阿爾茨海默病中的調(diào)控機(jī)制的示意圖

劉強(qiáng)教授及其團(tuán)隊(duì)揭示了谷氨酸 tRNA 片段在大腦衰老和阿爾茨海默病中的關(guān)鍵作用,為延緩認(rèn)知能力下降提供了新的見解。研究人員設(shè)計(jì)了針對(duì)這些 tRNA 片段的反義寡核苷酸,并將其注入老年小鼠的大腦中。這種干預(yù)顯著減輕了老年小鼠的學(xué)習(xí)和記憶缺陷

 

除了闡明正常線粒體嵴超結(jié)構(gòu)在維持谷氨酸水平中的生理作用外,這項(xiàng)研究還界定了 tRNA 在大腦衰老和與年齡相關(guān)的記憶衰退中的病理作用

創(chuàng)立于1958年的中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source:University of Science and Technology of China

Study reveals key role of glutamate tRNA fragments in brain aging and Alzheimer's disease

Reference:

Dingfeng Li et al, Aging-induced tRNAGlu-derived fragment impairs glutamate biosynthesis by targeting mitochondrial translation-dependent cristae organization, Cell Metabolism (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.02.011

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       原文標(biāo)題 : 研究揭示谷氨酸t(yī)RNA片段在大腦衰老和阿爾茨海默病中的關(guān)鍵作用

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