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罕見病究竟如何治愈?新療法讓“泡泡男孩”悲劇不再發(fā)生

電影《Bubble boy》(泡泡男孩)講述了自小被告知患有免疫缺陷病的男孩Jimmy,一直都生活在特質(zhì)滅菌的“泡泡屋”里,他為了擁抱心愛的女孩Croy,在Croy婚禮上勇敢地撒開了“泡泡”,卻驚喜地發(fā)現(xiàn)自己并沒有患病,最終與Croy幸福生活在一起的故事。

電影展示出的是藝術(shù),而現(xiàn)實(shí)透露的卻是殘酷。Jimmy的原型是一名名叫David Vetter的美國男孩,他是一名真正的“泡泡男孩”,在“泡泡房”里活了12年,于1984年死于骨髓移植并發(fā)癥。

David Vetter從小便患有重癥聯(lián)合免疫缺陷。ˋDA - SCID),這是一種因患者帶有一個錯誤基因ADA,導(dǎo)致構(gòu)建白細(xì)胞的蛋白質(zhì)缺失的疾病。這種病會讓患者自身白細(xì)胞生產(chǎn)不足而不能抵御細(xì)菌感染,患者終生都要生活在無菌的“泡泡房”內(nèi)。

說到這種免疫缺陷病,人們最常想到的就是艾滋病(獲得性免疫缺陷綜合征)等為人熟知的疾病。然而重癥聯(lián)合免疫缺陷。ˋDA - SCID)在全球的患者人數(shù)不足1%。也就是說這是一種罕見病,意味著研發(fā)此類疾病藥物的生物公司,不僅銷售市場局限,而且研發(fā)罕見藥的參考先例稀缺。

改造自身干細(xì)胞?治愈罕見病迎來新療法

David Vetter最終死于骨髓移植并發(fā)癥(患者免疫系統(tǒng)對抗非自身干細(xì)胞形成感染)。那如果提供的干細(xì)胞就是患者自身的,是否就杜絕了骨髓移植并發(fā)癥的出現(xiàn)?

根據(jù)這一思路,Orchard Therapeutics生物公司研發(fā)了一種全新的基因療法,用來治療此類罕見病。

Orchard Therapeutics是一家運(yùn)用基因療法治療罕見病的生物技術(shù)公司,該公司成立于2015年9月,總部位于英國和美國。

Orchard Therapeutics的核心技術(shù)是自體干細(xì)胞半體內(nèi)基因療法(autologous ex vivo gene therapy),這種基因療法主要分三步:

圖片來自O(shè)rchard Therapeutics官網(wǎng)

首先,從病人體內(nèi)(多是骨髓)提取造血干細(xì)胞。之后,再把取出來的干細(xì)胞進(jìn)行體外基因改造:先找到導(dǎo)致罕見病發(fā)生的異常基因,再讓慢病毒載體攜帶對應(yīng)的正;蛉ジ腥靖杉(xì)胞,使干細(xì)胞中的異;虻玫叫U。最后,通過靜脈注射等方式將改造后的干細(xì)胞移植回患者體內(nèi)。

這種療法的最大優(yōu)勢在于干細(xì)胞的供體和受體是同一人——提供的干細(xì)胞來自患者自身,不需要找第三方捐贈者。這樣就避免了第三方供體引起患者產(chǎn)生免疫排斥,杜絕了并發(fā)癥的發(fā)生。

研發(fā)基因療法 ,罕見病藥物提上日程

除重癥聯(lián)合免疫缺陷病( ADA - SCID )外,Orchard Therapeutics生物公司還對三類罕見病進(jìn)行著藥物研發(fā)。主要有:

①原發(fā)性免疫缺陷疾病,包括重癥聯(lián)合免疫缺陷。ˋDA - SCID)、Wiskott - Aldrich綜合征(WAS)和X連鎖慢性肉芽腫。╔ - CGD);

②遺傳性代謝疾。喊ó惾拘阅X白質(zhì)營養(yǎng)不良癥(MLD)、粘多糖病IIIA型(MPS - IIIA )和粘多糖病IIIB型(MPS - IIIB);

③血液疾病,主要指β地中海貧血。

圖片來自O(shè)rchard Therapeutics官網(wǎng)

其中治療重癥聯(lián)合免疫缺陷。ˋDA - SCID)的基因藥物Strimvelis?在2016年已獲得EMA批準(zhǔn)。這是繼Glybera基因療法之后,第二個被歐盟批準(zhǔn)上市的基因療法。

據(jù)《BLOOD》數(shù)據(jù)顯示,Strimvelis?藥物上市后,接受Strimvelis?治療的18名ADA-SCID患者至今全部健康存活。

除Strimvelis?基因藥物外,Orchard Therapeutics還有三種藥物已經(jīng)完成了臨床試驗(yàn),等待審批登記。這三種藥物分別是治療異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(MLD)的藥物OTL - 200、治療Wiskott - Aldrich綜合征(WAS)的藥物OTL - 103和治療重癥聯(lián)合免疫缺陷病(ADA - SCID)的另一種藥物OTL - 101。

而治療X連鎖慢性肉芽腫。╔ - CGD)的藥物OTL - 102和治療β地中海貧血的藥物OTL - 300也已處于臨床試驗(yàn)?zāi)┢凇?/p>

實(shí)力團(tuán)隊(duì)+多方合作,奠定罕見病治療全球領(lǐng)導(dǎo)者地位

Orchard Therapeutics生物公司的首席執(zhí)行官M(fèi)ark Rothera 畢業(yè)于劍橋大學(xué),曾擔(dān)任PTC Therapeutics公司首席商務(wù)官(Chief Commercial Officer),擁有28年制藥經(jīng)驗(yàn)。他一直從事治療罕見病的工作,并且已經(jīng)研發(fā)了7種罕見藥。

公司領(lǐng)導(dǎo)層還有首席制造官(Chief Manufacturing Officer)Stewart Craig博士,他領(lǐng)導(dǎo)了神經(jīng)干細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞等細(xì)胞的開發(fā)和制造。首席科學(xué)官(Chief Scientific Officer)Bobby Gaspar,曾領(lǐng)導(dǎo)多次臨床試驗(yàn),成功對缺陷基因進(jìn)行了糾正。

此外,公司還有SVP兼人力資源總監(jiān)John Cerio,首席醫(yī)療官(Chief Medical Officer)Andrea Spezzi,首席監(jiān)管官(Chief Regulatory Officer)Anne Dupraz-Poiseau,首席商務(wù)官(Chief Commercial Officer)Jason Meyenburg和首席財務(wù)官(Chief Financial Officer)兼首席商務(wù)官(Chief Business Officer)的Frank Thomas。

董事會組成:

科學(xué)顧問:

Orchard Therapeutics成立不到三年,已經(jīng)先后和三家著名的生物公司Oxford BioMedic、法國Généthon公司和葛蘭素史克(GSK)達(dá)成了共同開發(fā)罕見病新療法的協(xié)議。他們還和兩家生物技術(shù)服務(wù)公司PCT Cell Therapy 和PharmaCell成為合作伙伴,PCT Cell Therapy和PharmaCell將為Orchard Therapeutics提供符合GMP的制造服務(wù)。

此外,Orchard Therapeutics生物公司也和兩家領(lǐng)先的學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu):加州大學(xué)洛杉磯分校(UCL)和曼徹斯特大學(xué)(Manchester university)形成戰(zhàn)略聯(lián)盟,共同研發(fā)特定罕見病的基因療法。

2018年,倍受業(yè)界關(guān)注的是Orchard Therapeutics與葛蘭素史克(GSK)的合作。

這次合作,Orchard Therapeutics獲得了GSK關(guān)于罕見病的一系列項(xiàng)目,包括治療重癥聯(lián)合免疫缺陷病(ADA - SCID)的Strimvelis?基因療法,Wiskott - Aldrich綜合征(WAS)、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥(MLD)的兩個臨床末期項(xiàng)目和一個針對β地中海貧血的臨床項(xiàng)目。

同時,Orchard Therapeutics將承擔(dān)GSK與 Ospedale San Raffaele 、MolMed和Fondazione電視節(jié)目有關(guān)罕見病合作產(chǎn)生的所有義務(wù)。

為順利將GSK罕見病業(yè)務(wù)過渡給Orchard Therapeutics,同時避免中途“易主”對某些項(xiàng)目的影響,雙方還達(dá)成了一個“過渡期”的約定。在此期間GSK將繼續(xù)開展某些項(xiàng)目活動,直至2018年年底。

“此次與GSK的合作,擴(kuò)大了Orchard在原發(fā)性免疫缺陷病和遺傳性代謝紊亂的經(jīng)營范圍,并給我們帶來更多的特許經(jīng)營權(quán)!監(jiān)rchard Therapeutics首席執(zhí)行官M(fèi)ark Rothera表示。

葛蘭素史克(GSK)在此次合作中,獲得了Orchard Therapeutics 19.9%股份,并得到了Orchard Therapeutics生物公司的一個董事會席位。

GSK表示,今后將把研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到腫瘤治療領(lǐng)域。

Orchard Therapeutics生物公司的自體干細(xì)胞半體內(nèi)基因療法離不開慢病毒載體——攜帶正常基因感染患者的干細(xì)胞。Orchard Therapeutics分別和Oxford BioMedica和Généthon都簽訂了有關(guān)慢病毒載體的協(xié)議。

Oxford BioMedica

Oxford BioMedica 是一家領(lǐng)先的細(xì)胞基因治療公司,致力于研發(fā)治療嚴(yán)重疾病的藥物。該公司建立了一個領(lǐng)先的慢病毒載體遞送平臺。

2016年11月29日,Oxford BioMedica與Orchard Therapeutics生物公司合作,為Orchard Therapeutics生物公司生產(chǎn)GMP級臨床慢病毒載體,并提供開發(fā)服務(wù)。此外,雙方合作的所有項(xiàng)目,Orchard Therapeutics生物公司都享有專有知識產(chǎn)權(quán)。

此次合作,Oxford BioMedica 獲得Orchard Therapeutics生物公司1.95 %的股權(quán),且雙方共同享有合作產(chǎn)品帶來的利潤。

Généthon

Généthon是法國一家研究肌營養(yǎng)不良的非營利研發(fā)組織,從事基因療法的藥物研發(fā)。在神經(jīng)肌肉、血液、免疫系統(tǒng)、肝臟等領(lǐng)域都有項(xiàng)目正在進(jìn)行。

Orchard Therapeutics生物公司此次和Généthon合作,獲得了G1XCGD慢病毒載體的獨(dú)家授權(quán)。并且還獲得了Généthon公司在美國和歐洲進(jìn)行G1XCGD慢病毒載體臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù),用這些數(shù)據(jù)可以檢測G1XCGD慢病毒將CD34(高度糖基化的i型跨膜糖蛋白)自動轉(zhuǎn)化后治愈X連鎖慢性肉芽腫。╔ - CGD)的效果。

該項(xiàng)目已經(jīng)獲得了歐洲FP7健康計劃委員會的支持。

值得一提的是,這次合作還包含了G1XCGD慢病毒生產(chǎn)渠道,Généthon、 AFM-Telethon 和 the Sociétés de Projets Industriels (SPI)都將為Orchard Therapeutics生物公司批量生產(chǎn)G1XCGD。

Orchard Therapeutics生物公司在2016年5月完成A輪融資,融資金額2100萬歐元;2017年12月完成B輪融資1.1億美元,B輪融資由Baillie Gifford 和 ORI共同領(lǐng)投,淡馬錫(Temasek) 、Cowen醫(yī)療投資公司、longside Juda Capital、Pavilion Capita、 RTW投資公司、Agent Capital、4BIO投資公司 、F-Prime投資公司和加州大學(xué)洛杉磯分校技術(shù)基金(UCL Technology Fund)共同參與投資。

Orchard Therapeutics表示會利用這筆資金推進(jìn)更多臨床項(xiàng)目,包括正在全球推出的OTL - 101藥物——目前處于臨床階段,用于治療重癥聯(lián)合免疫缺陷。ˋDA - SCID),此藥物療法已被FDA授予突破性療法的稱號。同時公司也會加大基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)以及開展更多業(yè)務(wù)活動。

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