前言

研究背景

免疫療法是當(dāng)下腫瘤治療領(lǐng)域最具前景的發(fā)展方向之一。隨著Opdivo等免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，CAR－T療法研究不斷出現(xiàn)新的進(jìn)展，腫瘤免疫治療呈現(xiàn)出越來越熱的趨勢。繼腫瘤靶向藥之后，免疫治療正掀起抗腫瘤領(lǐng)域的另一場革命。

在這場革命中，CAR－T療法扮演的角色尤為特殊。其作為有別于傳統(tǒng)藥物的“活藥”，不僅對(duì)復(fù)發(fā)、難治性腫瘤患者表現(xiàn)出了突破性療效，其生產(chǎn)體系和使用場景也有別于普通藥物。鑒于當(dāng)下生物技術(shù)的更新速度，預(yù)計(jì)CAR－T療法還將帶給市場更多驚喜。

研究范圍

本報(bào)告擬從CAR－T療法技術(shù)基礎(chǔ)入手，分析CAR－T療法的行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及前景。尤其將分析圍繞CAR－T療法所延伸出的產(chǎn)業(yè)鏈構(gòu)成及特點(diǎn)。鑒于CAR－T療法技術(shù)剛興起不久，產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程剛剛開始，報(bào)告還將重點(diǎn)分析目前CAR－T療法的研發(fā)格局，及其未來在不同發(fā)展階段，所涉及的企業(yè)核心競爭要素。此外，CAR－T療法領(lǐng)域的投融資特點(diǎn)和投資機(jī)會(huì)，也在本報(bào)告的研究范圍內(nèi)。

研究方向

報(bào)告具體將圍繞以下問題展開：

（1）CAR－T療法行業(yè)正處于哪一發(fā)展階段？影響其發(fā)展的因素有哪些？

（2）當(dāng)下CAR－T療法市場競爭格局如何？未來將呈現(xiàn)什么樣的發(fā)展趨勢？

（3）在近百家CAR－T公司爭相競逐的情況下，各企業(yè)之間競爭的關(guān)鍵要素是什么？

（4） 隨著跨國巨頭、上市公司紛紛入局，CAR－T療法還行業(yè)存在哪些投資機(jī)會(huì)？

1．CAR－T療法簡介

1．1什么是CAR－T療法：以免疫T細(xì)胞為原料，靶向殺滅腫瘤細(xì)胞

定義： CAR－T療法全稱嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。該療法通過基因重組技術(shù)，獲得表達(dá)嵌合抗原受體（CARs）的T細(xì)胞，再經(jīng)純化、體外擴(kuò)增和活化，將CAR－T細(xì)胞輸注回患者體內(nèi)，使其能特異性識(shí)別、結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原，行使殺滅腫瘤細(xì)胞的功能。

作用機(jī)理：作為一種典型的腫瘤免疫細(xì)胞療法，CAR－T療法作用機(jī)理與人體免疫機(jī)制密切相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞可在腫瘤發(fā)生過程中，互相協(xié)同以抑制腫瘤發(fā)展，但也有部分腫瘤細(xì)胞能通過多種機(jī)制，逃避人體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和清除。   而CAR－T療法核心則在于改造人體免疫T細(xì)胞，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力。

CARs結(jié)構(gòu)：CARs結(jié)構(gòu)是CAR－T細(xì)胞的核心部件，其大體由三部分構(gòu)成：胞外抗原結(jié)合區(qū)、中間跨膜區(qū)、胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)區(qū)。

1．2 CAR－T療法技術(shù)演變：至今發(fā)展出四代，第二代CAR－T療法為當(dāng)下主流

CAR－T療法最早由Gross等于上世紀(jì)80年末提出。此前LAK、TIL、CIK等免疫細(xì)胞療法的出現(xiàn)，為CAR－T療法的研究奠定了基礎(chǔ)。至今除CAR－T療法外，DC－CIK、CTL等也是免疫細(xì)胞療法的研究方向。但從技術(shù)成熟度和應(yīng)用前景來看，目前學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的關(guān)注焦點(diǎn)仍是CAR－T療法。

CAR－T療法至今已發(fā)展出四代：第一代CARs結(jié)構(gòu)只包含抗原識(shí)別信號(hào)，在體內(nèi)增殖能力有限；第二代和第三代CAR－T在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)內(nèi)，分別加入了一個(gè)和兩個(gè)共刺激分子，以提高T細(xì)胞增殖活性、細(xì)胞毒性，延長T細(xì)胞存活時(shí)間；第四代CAR－T結(jié)構(gòu)與前三代不同，引入了促炎癥細(xì)胞因子和共刺激配體，主要目的是克服腫瘤免疫微環(huán)境的抑制。目前大多數(shù)公司產(chǎn)品以二代CAR－T技術(shù)為基礎(chǔ)，但在探索方向上，各代際之間的界限逐漸模糊。

1．3 CAR－T療法治療流程 關(guān)鍵步驟：細(xì)胞分離、體外擴(kuò)增、基因修飾、質(zhì)量檢測

治療過程：和大多數(shù)腫瘤免疫細(xì)胞療法類似，CAR－T治療過程大致分為六步，包括抽取病人外周血，分離、擴(kuò)增T細(xì)胞，對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，使其穩(wěn)定表達(dá)CAR。接著對(duì)改造過后的T細(xì)胞展開質(zhì)量檢測，若合格則把CAR－T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，使其能夠靶向、持久地清除腫瘤細(xì)胞，并監(jiān)測不良反應(yīng)發(fā)生情況。

關(guān)鍵步驟：整個(gè)CAR－T細(xì)胞制備過程大概需要15天，需全封閉操作。其中T細(xì)胞分離和擴(kuò)增，以及T細(xì)胞的改造最為關(guān)鍵。在T細(xì)胞培養(yǎng)過程中，需使用IL－2（白細(xì)胞介素－2）等細(xì)胞因子，注意CD4＋和CD8＋T細(xì)胞的比例。而改造T細(xì)胞常用方法，目前主要是借助慢病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，將CAR基因整合到T細(xì)胞基因中。

1．4 CAR－T療法應(yīng)用前景：對(duì)復(fù)發(fā)型／難治性腫瘤患者，具有突破意義

與手術(shù)、化療、放療等傳統(tǒng)腫瘤治療手段相比，CAR－T療法之所以能成為熱門研發(fā)方向，主要原因是其對(duì)傳統(tǒng)治療手段束手無策的腫瘤患者，表現(xiàn)出了突破性療效。目前全球已有兩款CAR－T產(chǎn)品Kymriah、Yescata因此獲批上市，適應(yīng)癥范圍也有望繼續(xù)擴(kuò)大。

1．5 CAR－T療法局限性

1．5．1毒副作用包括細(xì)胞因子風(fēng)暴、脫靶效應(yīng)等，臨床風(fēng)險(xiǎn)尚未充分暴露

和許多藥物和治療方式一樣，CAR－T療法也存在副作用，如引起發(fā)燒、肌痛等細(xì)胞因子風(fēng)暴反應(yīng)，甚至有患者在臨床試驗(yàn)中因此死亡。且由于該療法直到2015年左右，才逐漸啟動(dòng)產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，其還未在臨床中大規(guī)模應(yīng)用。因而該療法的臨床風(fēng)險(xiǎn)還未充分暴露，其毒副作用有待進(jìn)一步觀察。

細(xì)胞因子釋放綜合征：大量CAR－T細(xì)胞被回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后，會(huì)使患者體內(nèi)T細(xì)胞被激活、快速增殖，引起細(xì)胞因子過量釋放，如干擾素、白細(xì)胞介素等。這些細(xì)胞因子會(huì)介導(dǎo)多種免疫反應(yīng)，引起患者發(fā)熱、肌痛、低血壓、呼吸困難、凝血障礙等炎癥反應(yīng)。

2017年9月，法國制藥公司Cellectis公布稱，一名78歲急性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞瘤男性患者，在臨床試驗(yàn)中經(jīng)CAR－T治療約10天后死亡。該患者曾經(jīng)歷5級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征和4級(jí)毛細(xì)血管滲漏綜合征。

脫靶效應(yīng)：盡管CAR－T療法抗原，大多在正常組織中僅有少量表達(dá)，可仍難以完全避免交叉免疫殺傷效應(yīng)。一旦CAR－T細(xì)胞與正常組織表達(dá)的同類靶抗原相結(jié)合，將使得CAR－T細(xì)胞攻擊正常組織，從而引起正常組織損傷或免疫缺陷。

過敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性：有報(bào)道少數(shù)急性淋巴細(xì)胞白血病患者在接受針對(duì)CD19的CAR－T細(xì)胞治療過程中，出現(xiàn)語言障礙、無動(dòng)性緘默或癲癇等神經(jīng)毒性癥狀。

病毒載體的缺陷：目前病毒載體因較高的轉(zhuǎn)染效率，是CAR－T細(xì)胞治療主流的轉(zhuǎn)染方式，但病毒載體存在插入突變等缺陷。

1．5．2 難以突破實(shí)體瘤免疫微環(huán)境抑制，血液腫瘤可能復(fù)發(fā)

盡管CAR－T療法已在許多研究中，顯示出傳統(tǒng)腫瘤治療手段難以達(dá)到的治療效果，但該療法的治療效果仍存在諸多局限性。

血液腫瘤復(fù)發(fā)率較高：僅從短時(shí)間內(nèi)的治療效果看，CAR－T療法在血液腫瘤中幾乎可徹底清除腫瘤細(xì)胞，但若將觀察期限進(jìn)一步延長，可發(fā)現(xiàn)許多患者在經(jīng)過CAR－T治療幾個(gè)月或更長時(shí)間后，出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)的情況。

在諾華公布的CTL019針對(duì)59例復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）兒童和青少年患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果中，僅有18例患者在12月后持續(xù)完全緩解。這意味著，多數(shù)患者接受CAR－T治療后都會(huì)復(fù)發(fā)。

實(shí)體瘤治療尚待突破：和血液腫瘤相比，CAR－T治療在實(shí)體瘤方面遇到的問題更為棘手。一方面，實(shí)體瘤發(fā)生部位不像血液系統(tǒng)散布全身。CAR－T細(xì)胞要?dú)w抵達(dá)實(shí)體瘤病灶，并浸潤到腫瘤內(nèi)部，是其發(fā)揮抗實(shí)體瘤細(xì)胞的先決條件。

另一方面，即便CAR－T細(xì)胞能夠浸潤進(jìn)入到實(shí)體腫瘤內(nèi)部，也會(huì)面臨其內(nèi)部免     疫微環(huán)境的抑制。比如，實(shí)體瘤內(nèi)部會(huì)產(chǎn)生高水平的IDO、PD－1等免疫抑制性分子，會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞無法正常發(fā)揮作用。此外實(shí)體瘤內(nèi)部微環(huán)境存在偏酸、缺氧及營養(yǎng)缺乏等情況，也不利于CAR－T細(xì)胞發(fā)揮作用。

1．6 CAR－T療法研發(fā)方向：提高有效性和可操控性，降低CAR－T細(xì)胞毒性

基于CAR－T治療暴露出的局限性，目前有關(guān)CAR－T的研究和研發(fā)，主要圍繞三個(gè)方面展開：一是提高CAR－T治療的有效性，如提高CAR－T細(xì)胞激活程度和增殖能力，延長CAR－T細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間。尤其在實(shí)體瘤方面，需要找到更有效的方法。另一個(gè)方面是降低CAR－T細(xì)胞的毒性，提高CAR－T療法的安全性。對(duì)此許多研究正在嘗試整合安全開關(guān)，或多靶點(diǎn)結(jié)合CARs等方向。此外，鑒于目前CAR－T治療個(gè)性化特征較強(qiáng)，質(zhì)量控制成本較高，通用型CAR－T（UCAR－T）被產(chǎn)業(yè)界寄予厚望。

雙CAR－T：常見雙CAR－T設(shè)計(jì)為同時(shí)靶向CD19與CD22分子，其主要針對(duì)患者使用靶向CD19的CAR－T產(chǎn)品，緩解后血液腫瘤可能再次復(fù)發(fā)的問題。已有研究發(fā)現(xiàn)，在CAR－T治療過程中，一些原本表達(dá)CD19的癌細(xì)胞可能轉(zhuǎn)而表達(dá)CD22蛋白。因此CD19＋CD22雙管齊下，理論上能增強(qiáng)CAR－T的效果。

CAR－T聯(lián)合PD－1：鑒于細(xì)胞因子介導(dǎo)的PD－1／L1免疫抑制信號(hào)通路，在肺癌、肝癌等許多癌癥類型中存在，針對(duì)PD－1／L1等免疫檢查點(diǎn)的抑制劑，同樣被視為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的明星。CAR－T療法與該藥物聯(lián)用的探索，也主要為克服實(shí)體瘤免疫微環(huán)境的抑制。但也有可能使其毒性疊加。

CAR－NK：NK細(xì)胞因具識(shí)別腫瘤細(xì)胞的特殊機(jī)制、廣泛的腫瘤殺傷能力等特點(diǎn)，被認(rèn)為經(jīng)CAR修飾后與CAR－T細(xì)胞一樣具有潛力。相比較CAR－T細(xì)胞，一些研究發(fā)現(xiàn)CAR－NK安全性較好，無需像自體CAR－T細(xì)胞一樣個(gè)性化定制，而可規(guī)�；�生產(chǎn)。

UCAR－T：該療法為同種異體CAR－T療法，其T細(xì)胞來自健康者捐贈(zèng)，再通過TALENs、CRISPR等基因編輯技術(shù)，敲除細(xì)胞中可能引起異體排斥反應(yīng)的基因。理論上其優(yōu)勢在于可規(guī)�；�、標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)，減少生產(chǎn)成本。

2．CAR－T行業(yè)發(fā)展情況

2．1 行業(yè)發(fā)展規(guī)模：血液腫瘤潛在市場規(guī)模超百億，實(shí)體瘤前景更廣闊

抗腫瘤藥物市場份額大：基于癌癥是人類發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，無論從全球還是中國市場來看，抗腫瘤藥物都長期位居各類藥品市場份額榜單前列。來自IMS、CFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所的數(shù)據(jù)顯示，2012年至2016年，中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模年復(fù)合增長率接近14％。預(yù)計(jì)隨著2018年十余種抗癌藥被納入醫(yī)保，該市場將進(jìn)一步增長。

CAR－T血液腫瘤潛在規(guī)模近百億元：CAR－T療法作為極具前景的新興治療手段，雖其短期內(nèi)僅適用血液腫瘤三、四線治療，但考慮技術(shù)進(jìn)步、患者基數(shù)等因素，其市場前景極為廣闊。全國癌癥患者每年新增400多萬，其中近20萬為白血病等常見血液腫瘤。綜合美國CAR－T產(chǎn)品售價(jià)、中國GDP水平，預(yù)計(jì)國內(nèi)CAR－T價(jià)格為30萬元左右，市場滲透率保守估計(jì)20％，則其在血液腫瘤的潛在市場規(guī)模近120億元�；颊邤�(shù)量占比超九成的實(shí)體瘤市場潛力更大。

2．2 行業(yè)發(fā)展歷程： 處于技術(shù)導(dǎo)入期，國內(nèi)CAR－T產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程剛剛開始

CAR－T技術(shù)發(fā)展、演變至今，已有數(shù)十年歷史。但從美國ClinicalTrials．gov網(wǎng)站登記的臨床研究項(xiàng)目數(shù)量來看，CAR－T療法真正迎來快速發(fā)展期是在2015年之后。從2015年到2017年，全球以及中國開展的CAR－T臨床研究項(xiàng)目數(shù)量均大幅增長。而CAR－T產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，則直到2017年FDA批準(zhǔn)兩款CAR－T產(chǎn)品上市，才逐漸加速。

國內(nèi)截至目前，鯨準(zhǔn)洞見共收錄以CAR－T療法為重點(diǎn)研發(fā)方向的公司70余家，其中近一半公司成立于2015年后。絕大多數(shù)公司的CAR－T產(chǎn)品都還未開展經(jīng)注冊的藥物臨床試驗(yàn)。參照一般技術(shù)驅(qū)動(dòng)型行業(yè)的發(fā)展階段分類特征，包括種子期、導(dǎo)入期、成長期、成熟期，目前CAR－T療法行業(yè)正處于技術(shù)導(dǎo)入期。

2．3 行業(yè)政策環(huán)境：參照藥品管理規(guī)范，但審評(píng)規(guī)則相對(duì)傳統(tǒng)新藥更加靈活

作為以人體細(xì)胞為原料的“活的藥物”，CAR－T療法監(jiān)管曾歷經(jīng)從無到有、從模糊到明確的過程，中間也一直伴隨著許多爭議。直到2017年12月，CFDA發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，CAR－T療法的監(jiān)管規(guī)則才逐漸明確，即將CAR－T療法作為藥品，而非單純的新興治療技術(shù)被規(guī)范。

按照一般藥品審批流程，其需經(jīng)過臨床試驗(yàn)申報(bào)等系列流程，才能獲得上市機(jī)會(huì)。但CAR－T療法與之相比，其目前的監(jiān)管、審批規(guī)則不乏靈活之處。一方面企業(yè)可在正式開展臨床試驗(yàn)前先與醫(yī)院合作，由醫(yī)院發(fā)起非注冊的早期臨床研究，這有利于企業(yè)前期判斷研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，避免盲目開展臨床試驗(yàn)；另一方面，CAR－T治療臨床試驗(yàn)分期設(shè)計(jì)更靈活，所涉及樣本量也較少，目前看來多在100例左右。

2．4產(chǎn)業(yè)鏈構(gòu)成及特點(diǎn)

2．4．1 產(chǎn)業(yè)鏈分上、中、下游，研發(fā)和生產(chǎn)為重要環(huán)節(jié)

CAR－T療法產(chǎn)業(yè)鏈中，上游為流式細(xì)胞儀等設(shè)備生產(chǎn)商，用于T細(xì)胞分選、轉(zhuǎn)染等步驟的試劑，及細(xì)胞因子等原、輔料。中、下游分別為CAR－T療法的研發(fā)和產(chǎn)品生產(chǎn)。其中許多研發(fā)企業(yè)也選擇自行制備慢病毒載體，生產(chǎn)CAR－T細(xì)胞。

2．4．2上、中、下游

（1）關(guān)鍵設(shè)備、試劑、原料多來自跨國企業(yè)，價(jià)格較高

CAR－T細(xì)胞制備涉及T細(xì)胞分離、激活等步驟，需用到血細(xì)胞分離淘洗機(jī)等多種設(shè)備、試劑及耗材。這些關(guān)鍵設(shè)備及試劑供應(yīng)商多來自跨國公司，如GE、德國美天旎、賽默飛世爾等。

國內(nèi)也有相應(yīng)設(shè)備、試劑生產(chǎn)商，其價(jià)格有些僅為進(jìn)口產(chǎn)品的1／10，但在產(chǎn)品質(zhì)量方面相對(duì)落后。因此國內(nèi)研發(fā)企業(yè)大多選擇采購進(jìn)口產(chǎn)品，這構(gòu)成了CAR－T細(xì)胞生產(chǎn)過程中近一半成本。

而如果把CAR－T治療視為一種產(chǎn)品，病毒載體可視為關(guān)鍵原料，其制備過程及質(zhì)量控制需要大量資金投入。目前全球僅有OxfordBioMedica等幾家企業(yè)，具有病毒載體制備的核心技術(shù)，和穩(wěn)定的規(guī)�；�生產(chǎn)工藝，這意味其價(jià)格也比較高。隨著CAR－T等基因療法技術(shù)的發(fā)展，病毒載體可能會(huì)出現(xiàn)供不應(yīng)求的情況。

（2）產(chǎn)業(yè)分化度不高，第三方外包服務(wù)商參與空間有限

國內(nèi)CMO等第三方醫(yī)藥外包服務(wù)商，因最近幾年生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展而壯大。但在CAR－T療法領(lǐng)域，目前第三方外包服務(wù)商的參與空間較為有限。一般第三方外包服務(wù)商分三類，包括委托合同研究組織（CRO）、委托合同生產(chǎn)組織（CMO）、委托合同銷售組織（CSO），分別對(duì)應(yīng)藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售服務(wù)。近年來，覆蓋藥品研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)的CDMO模式也逐漸興起。

目前國內(nèi)CRO在CAR－T療法領(lǐng)域，參與服務(wù)內(nèi)容包括安全性評(píng)價(jià)、臨床數(shù)據(jù)管理等。CMO／CDMO的作用還未充分體現(xiàn)。一方面，CAR－T療法是新生事物，國內(nèi)缺乏具備相應(yīng)服務(wù)能力的CMO／CDMO，包括質(zhì)粒、病毒載體、CAR－T細(xì)胞制備等。另一方面，很多研發(fā)企業(yè)擔(dān)心核心技術(shù)、制備工藝泄露。

這與美國CAR－T產(chǎn)業(yè)分化程度有所不同。目前美國CAR－T已初步形成互補(bǔ)性較強(qiáng)的分工體系，病毒載體、臨床試驗(yàn)用藥、產(chǎn)品大規(guī)模生產(chǎn)，可交由相應(yīng)的CMO／CDMO企業(yè)承攬。研發(fā)企業(yè)更專注于技術(shù)和產(chǎn)品研發(fā)，可提高資源利用率。

2．4．3 銷售終端：應(yīng)用門檻高于普通藥品，醫(yī)院、醫(yī)生需具備相應(yīng)治療經(jīng)驗(yàn)

作為一種新興的細(xì)胞療法，CAR－T治療和普通抗腫瘤藥物一樣，最終都需經(jīng)過醫(yī)院、醫(yī)生才會(huì)用于患者。但不同之處在于，CAR－T治療對(duì)醫(yī)院、醫(yī)生有更高的要求。相應(yīng)地，其未來應(yīng)用場景和模式也會(huì)與傳統(tǒng)藥物有所差別。

CAR－T治療過程涉及細(xì)胞提取、細(xì)胞回輸、監(jiān)控不良反應(yīng)等步驟。如果患者在醫(yī)院接受治療，而由企業(yè)將CAR－T細(xì)胞運(yùn)輸至醫(yī)院，則其對(duì)醫(yī)院環(huán)境、醫(yī)生能力具有相應(yīng)要求，以確保治療過程順利進(jìn)行，及時(shí)處理患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

未來CAR－T療法在國內(nèi)上市后，其落地模式可能有很多種。比如由企業(yè)與醫(yī)院合作，在醫(yī)院內(nèi)部建立細(xì)胞治療中心，這些醫(yī)院很可能是企業(yè)在臨床試驗(yàn)階段的合作醫(yī)院�；蛘咂髽I(yè)自建細(xì)胞治療中心，臨床研究與臨床應(yīng)用并舉，但這也需要具備相應(yīng)治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院支持。

從國內(nèi)醫(yī)院目前開展CAR－T臨床研究的數(shù)量看，解放軍301醫(yī)院開展的研究項(xiàng)目最多，其次是第三軍醫(yī)大西南醫(yī)院和深圳免疫基因治療研究院等。可以預(yù)見，這些醫(yī)院未來也將成為CAR－T療法推廣的重要渠道。

3．CAR－T療法研發(fā)及市場競爭情況

3．1 CAR－療法市場競爭主體：醫(yī)藥巨頭、創(chuàng)新型企業(yè)同臺(tái)競技，創(chuàng)業(yè)者多為科研背景

從公司規(guī)模來看，國內(nèi)和海外CAR－T療法主要市場競爭主體，大致均可簡單劃分為兩類：一類在化學(xué)藥或生物技術(shù)領(lǐng)域積淀已久，公司體量、規(guī)模較大，如跨國制藥巨頭諾華、國內(nèi)市值最高的上市醫(yī)藥公司恒瑞；另一類為體量相對(duì)較小、專注技術(shù)和藥品研發(fā)的創(chuàng)新型生物技術(shù)公司，如成立于2004年美國公司Bellicum和成立于2014年的國內(nèi)公司科濟(jì)生物。

而僅看國內(nèi)上市醫(yī)藥企業(yè)的布局，其可細(xì)分為三類，一類以復(fù)星醫(yī)藥和藥明康德為代表，二者分別與國外CAR－T領(lǐng)域較為領(lǐng)先的Kite和Juno公司合作，設(shè)立新公司，引進(jìn)國外相對(duì)成熟的產(chǎn)品和工藝體系，以提高研發(fā)效率、縮短產(chǎn)品上市進(jìn)程。一類以佐力藥業(yè)、安科生物等為代表，投資參股創(chuàng)新型生物技術(shù)公司，以拓展產(chǎn)業(yè)布局，彌補(bǔ)自身創(chuàng)新基因不足的短板。還有一類以銀河生物等為代表，設(shè)立子公司專注CAR－T研發(fā)。這些上市公司在產(chǎn)品臨床試驗(yàn)階段和上市后的商品化階段，可為創(chuàng)新型生物技術(shù)公司，提供資金支持和渠道支持。

3．2 CAR－T療法研發(fā)格局

3．2．1概況：集中于血液腫瘤，靶向CD19研究數(shù)量最多

截至2018年8月23日， 國內(nèi)在ClinicalTrials．gov上登記的CAR－T臨床研究項(xiàng)目共158個(gè)，涉及靶點(diǎn)超40個(gè)。其中超過一半項(xiàng)目集中于血液腫瘤，尤其靶向CD19的研究數(shù)量最多。這與美國研究趨勢大體類似。

3．2．2 海外企業(yè)：諾華、Kite產(chǎn)品率先上市，跨國巨頭尋求外部合作、并購

全球范圍內(nèi)現(xiàn)有兩款CAR－T產(chǎn)品獲批上市，分別是諾華Kymriah和Kite的Yescarta。而諾華和Kite也因此處全球CAR－T療法研發(fā)第一梯隊(duì)。此外較早開展CAR－T研發(fā)的Juno、Cellectis、Bluebird等，也憑借技術(shù)實(shí)力受到關(guān)注，成為跨國制藥巨頭的并購、合作對(duì)象。近年來新藥研發(fā)成本不斷增長，許多制藥巨頭開始尋求戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型，自身聚焦于優(yōu)勢領(lǐng)域，與其他企業(yè)聯(lián)合研發(fā)或并購優(yōu)質(zhì)標(biāo)的。

2018年8月，吉利德宣布以119億美元收購Kite；2016年3月，Kite與羅氏達(dá)成合作交易，共同開發(fā)CAR－T與PD－1抑制劑聯(lián)合療法。

2018年1月，新基宣布以約90億美元價(jià)格，收購Juno；2018年3月，新基制藥與Bluebird達(dá)成合作協(xié)議，共同研發(fā)bb2121，此前二者2013年開始便有合作。

2018年4月，輝瑞宣布收購Allogene25％股份；2014年6月，輝瑞與Cellectis宣布合作。

3．2．3 本土企業(yè)：大多為醫(yī)院發(fā)起的臨床研究，僅少數(shù)產(chǎn)品IND申請獲通過

國內(nèi)絕大多數(shù)CAR－T產(chǎn)品，尚處于由醫(yī)院醫(yī)生等研究者發(fā)起的非注冊臨床研究階段，還未進(jìn)入嚴(yán)格意義上的藥品臨床試驗(yàn)。直到2017年底，CFDA發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》后，截至8月23日，CFDA共收到26項(xiàng)CAR－T療法IND申請。其中，南京傳奇、恒潤達(dá)生、藥明巨諾關(guān)聯(lián)公司明聚生物IND申請已獲通過，進(jìn)入藥品正式臨床試驗(yàn)階段。優(yōu)卡迪四項(xiàng)IND申請辦理狀態(tài)曾在4月、5月變更為“已發(fā)批件”，但在后續(xù)實(shí)際推進(jìn)過程中，遲遲未能開展臨床試驗(yàn)。其余公司IND申請還在審評(píng)審理中，包括復(fù)星凱特、科濟(jì)生物、精準(zhǔn)生物、斯丹賽、西比曼、華道生物、因諾免疫、普瑞金、藝妙神州、百暨基因等。

而在總共26個(gè)CAR－T療法IND申請中，超過80％以CD19為靶點(diǎn)，其余4個(gè)IND申請以BCMA為靶點(diǎn)，科濟(jì)生物其中一項(xiàng)IND則以GPC3為靶點(diǎn)。這主要由于全球已有兩款以CD19為靶點(diǎn)的CAR－T產(chǎn)品上市，后發(fā)企業(yè)從該靶點(diǎn)入手，可減少藥物研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)，初步驗(yàn)證公司CAR－T技術(shù)平臺(tái)和工藝體系的穩(wěn)定性。但實(shí)際上許多公司正在開展的實(shí)體瘤研究，才是未來市場競爭的重點(diǎn)。

3．3 CAR－療法市場競爭要素

3．3．1產(chǎn)品化階段：從實(shí)驗(yàn)室到產(chǎn)品，技術(shù)、工藝、質(zhì)量控制缺一不可

但研發(fā)進(jìn)度不是CAR－T療法市場的唯一決定要素。盡管國內(nèi)已有公司產(chǎn)品率先獲準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)，但CAR－T療法作為按藥品申報(bào)的新興療法，須經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室研究到產(chǎn)品成型，再到產(chǎn)品商品化等系列過程，才能最終走向大規(guī)模臨床應(yīng)用。而在市場向前推進(jìn)的每一階段，都會(huì)有企業(yè)因不具備相應(yīng)競爭要素，逐漸被市場淘汰。

3．3．2 商品化階段：生產(chǎn)效率、成本控制、渠道推廣重要性凸顯

到產(chǎn)品獲得上市許可，進(jìn)入商品化階段時(shí)，除原先的技術(shù)創(chuàng)新、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制等因素，繼續(xù)成為CAR－T療法市場的關(guān)鍵競爭要素外，企業(yè)的規(guī)�；�生產(chǎn)能力、成本控制能力和渠道推廣模式，其重要性越發(fā)凸顯。

4． CAR－T療法公司案例分析

4．1 藥明巨諾：背靠兩大巨頭，引進(jìn)國外產(chǎn)品和工藝體系

4．2 南京傳奇：選取BCMA靶點(diǎn)，研發(fā)進(jìn)展較快

4．3 上海細(xì)胞治療集團(tuán)：立足轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)，攻關(guān)實(shí)體瘤

4．4 吉?jiǎng)P基因：科研服務(wù)起家，醫(yī)院資源豐富

4．5 普瑞金：依托納米抗體技術(shù)平臺(tái)，產(chǎn)品管線豐富

5． CAR－T療法投融資狀況分析

5．1 概況： CAR－T療法正處投資風(fēng)口，回報(bào)周期短于普通生物新藥

從整體投融資狀況看，CAR－T療法最近兩年正處于投資風(fēng)口。2018年至今僅8個(gè)月，其累計(jì)發(fā)生的投資事件已有12起，1億元以上的大額交易占一半。其中以上海為中心的長三角地區(qū)，CAR－T領(lǐng)域的投資最為活躍，與近兩年生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)整體投資的地域分布趨勢一致。

除生物醫(yī)藥領(lǐng)域投資普遍具有的高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)特性外，CAR－T療法相比較普通大分子生物新藥的研發(fā)周期更短，意味著投資者獲得回報(bào)的周期也會(huì)縮短。一般新藥研發(fā)從臨床前研究到上市至少需要10年，平均投入超過10億美元。但從諾華旗下全球首個(gè)CAR－T產(chǎn)品Kymriah的上市過程看，其只歷時(shí)五年。隨著政府監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)的積累及技術(shù)進(jìn)步，預(yù)計(jì)CAR－T產(chǎn)品上市周期還會(huì)進(jìn)一步縮短。

5．2 投融資時(shí)間分布特征： 2017年前后為CAR－T療法投資高峰，預(yù)計(jì)熱度仍將持續(xù)

從時(shí)間分布情況看，CAR－T療法自2014年開始，逐漸受到投資機(jī)構(gòu)關(guān)注。這很大程度上是由于，跨國制藥巨頭Novartis、生物醫(yī)藥公司Kite等，分別于當(dāng)年舉行的第56屆美國血液學(xué)會(huì)年會(huì)（ASH）上，公布了CAR－T在血液腫瘤領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，初步顯示出該療法的應(yīng)用前景。之后兩到三年間，投資事件數(shù)量和新成立公司數(shù)量都不斷上升。2018年新成立的CAR－T公司數(shù)量呈下降趨勢，但至今仍發(fā)生了12起投資事件，可見該領(lǐng)域的投資熱度仍在持續(xù)。由于CAR－T技術(shù)還有許多科學(xué)研究正在展開中，如實(shí)體瘤、UCAR－T等，預(yù)計(jì)該領(lǐng)域還會(huì)迎來新的投資熱潮。

5．3 投融資地域分布特征

從地域分布情況看，CAR－T作為新興的生物技術(shù)，其投資事件大多發(fā)生于東部沿海地區(qū)，中部的陜西省和武漢省也有少數(shù)投資事件發(fā)生。而在東部沿海地區(qū)，以上海為中心的長三角地區(qū)，聚集了最多的CAR－T企業(yè)，也由此成為了CAR－T領(lǐng)域投資最活躍的地區(qū)。其次是以北京為核心的京津冀地區(qū)和以廣州、深圳為核心的珠三角地區(qū)。

值得注意的是，上述CAR－T投資相對(duì)活躍的地區(qū)，大多設(shè)有專門的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)被當(dāng)?shù)卣�府視為重點(diǎn)發(fā)展的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，給予企業(yè)許多政策優(yōu)惠和資金補(bǔ)助支持。尤其在長三角地區(qū)，除上海憑借早期跨國藥企聚集的優(yōu)勢，已形成較為完善的生物醫(yī)藥創(chuàng)新體系外，其周圍的蘇州、南京、杭州等城市，也因政策支持、經(jīng)濟(jì)發(fā)展速度快等因素，吸引了一批企業(yè)和人才落地。隨著CAR－T產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，加之已經(jīng)形成的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群效應(yīng)，預(yù)計(jì)在長三角地區(qū)將形成圍繞CAR－T治療的全產(chǎn)業(yè)鏈生態(tài)格局。該地區(qū)也將吸引更多資金涌入。

5．4 投融資輪次分布特征：項(xiàng)目多處早期融資階段，風(fēng)險(xiǎn)投資、戰(zhàn)略投資者均有參與

從投融資類型分布特征看，在披露對(duì)外融資信息的項(xiàng)目中，多數(shù)項(xiàng)目處于早期融資階段，A輪及天使輪占公司數(shù)量總比重超過30％。還有超過一半的項(xiàng)目未融資，或由上市公司持有大部分股份。

一般技術(shù)驅(qū)動(dòng)的產(chǎn)業(yè)，大致可劃分為種子期、導(dǎo)入期、成長期和成熟期四個(gè)階段。其中，技術(shù)在種子期和導(dǎo)入期具有多重不確定因素，如技術(shù)效果和生命周期，以及市場接受度等，多由風(fēng)險(xiǎn)投資介入。目前CAR－T療法領(lǐng)域投資即呈現(xiàn)出這一特征。此外，由于國內(nèi)成熟藥企大多以仿制藥或中成藥起家，不具備新藥研發(fā)的基因，且新藥研發(fā)成本較高，因此其也傾向于投資或并購創(chuàng)新性項(xiàng)目，進(jìn)入CAR－T治療領(lǐng)域。

在CAR－T產(chǎn)品后續(xù)的產(chǎn)業(yè)化、商品化階段，以藥企為主的戰(zhàn)略投資者，將能給處于成長期的項(xiàng)目提供GMP生產(chǎn)、渠道推廣方面的經(jīng)驗(yàn)和資源支持。而風(fēng)險(xiǎn)投資者也可通過成熟企業(yè)的并購交易實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目退出。目前從美國生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展看，近幾年通過并購實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目的退出交易，明顯多于IPO渠道的退出交易。

5．5 投融資額度分布特征：項(xiàng)目歷史融資額多在5000萬元左右，2018年融資額較高

從投融資金額額度來看，在披露對(duì)外融資額度的公司中，超過一半公司單筆融資額超過4000萬元，公司歷史融資額最集中分布的區(qū)間是4000萬元－5000萬元。單筆1億及以上的大額融資事件近10起，其中6起發(fā)生在2018年。與2017年相比，2018年新成立公司數(shù)量雖然較少，但至今累計(jì)融資額已超過2017年全年�？梢娫谠擃I(lǐng)域技術(shù)還未成熟的階段，仍有投資潛力和價(jià)值。除藥明巨諾、和鉑醫(yī)藥、科濟(jì)生物2018年單筆融資額超過3億元之外，2018年還有普瑞金、未名旭衍生物、安諾柏德、百力司康獲得2000萬元－4000萬元之間的A輪融資。預(yù)計(jì)2019年CAR－T領(lǐng)域融資額仍將繼續(xù)增加。

6．主要觀點(diǎn)總結(jié)

6．1 CAR－T療法行業(yè)現(xiàn)狀總結(jié)：市場洗牌期還未到來，產(chǎn)品同質(zhì)化現(xiàn)象顯著

現(xiàn)狀一：CAR－T產(chǎn)業(yè)化剛剛開始

盡管國內(nèi)已有多家公司投入CAR－T療法領(lǐng)域，但目前這一行業(yè)尚處于技術(shù)導(dǎo)入期。目前全球范圍內(nèi)僅有兩款CAR－T產(chǎn)品獲批上市，國內(nèi)直到2018年才有少數(shù)企業(yè)獲得IND批件，距離CAR－T療法走向大規(guī)模臨床應(yīng)用，還有相當(dāng)一段距離。尤其在市場前景更廣闊的實(shí)體瘤領(lǐng)域，目前CAR－T療法還有待技術(shù)進(jìn)一步突破。

現(xiàn)狀二：市場洗牌期還未到來

鑒于藥品上市通常要經(jīng)歷臨床前研究、臨床試驗(yàn)等多個(gè)步驟，受到藥品監(jiān)管部門嚴(yán)格規(guī)范、監(jiān)管，目前暫時(shí)在研發(fā)進(jìn)度上保持領(lǐng)先的企業(yè)，并不一定能成為最后的贏家。隨著2018年下半年、2019年更多企業(yè)，展開經(jīng)注冊的藥物臨床試驗(yàn)，屆時(shí)實(shí)質(zhì)上的市場洗牌期才會(huì)逐漸到來。

現(xiàn)狀三：產(chǎn)品同質(zhì)化現(xiàn)象顯著

從現(xiàn)有臨床研究和企業(yè)研發(fā)管線看，大多數(shù)公司的CAR－T產(chǎn)品都集中在CD19、BCMA靶點(diǎn)。許多公司稱其有獨(dú)特的CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，但實(shí)際上彼此之間差異不明顯。預(yù)計(jì)未來2－3年內(nèi)，會(huì)有一批靶向CD19的CAR－T產(chǎn)品上市，市場競爭將更為激烈。

6．2 CAR－T療法行業(yè)風(fēng)險(xiǎn)及挑戰(zhàn)：技術(shù)、政策、市場均存在不確定性，存在人才短板

挑戰(zhàn)一：技術(shù)仍不穩(wěn)定，更新速度較快

CAR－T療法目前已上市產(chǎn)品和正在展開的研究，治療對(duì)象都為復(fù)發(fā)或難治性血液腫瘤患者。且在已有的臨床研究中，其只對(duì)部分患者顯示出了較高的緩解率，而效果能持續(xù)多久、如何避免腫瘤復(fù)發(fā)也存在疑問，可見該技術(shù)尚不穩(wěn)定。而未來隨著通用型CAR－T技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在企業(yè)正在研發(fā)的自體性CAR－T產(chǎn)品，可能面臨被取代的風(fēng)險(xiǎn)。

挑戰(zhàn)二：政策相對(duì)滯后，監(jiān)管細(xì)則待探索

和許多生物技術(shù)興起初期的情況類似，CAR－T療法的監(jiān)管政策出臺(tái)也滯后于技術(shù)發(fā)展。尤其CAR－T治療過程涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，給政府監(jiān)管帶來了挑戰(zhàn)，加之中國藥監(jiān)部分在新藥審評(píng)方面經(jīng)驗(yàn)不足。雖然其已于2017年末出臺(tái)監(jiān)管原則，但該文件只是“試行，這意味著后期監(jiān)管規(guī)則可能會(huì)有變動(dòng)，影響企業(yè)的發(fā)展方向。

挑戰(zhàn)三：產(chǎn)品價(jià)格較高，市場接受度存疑

從已經(jīng)上市的CAR－T產(chǎn)品定價(jià)，及CAR－T療法的生產(chǎn)成本來看，短時(shí)間內(nèi)CAR－T治療價(jià)格仍會(huì)在數(shù)十萬元左右，這意味著只有少部分患者具有購買力。尤其在市場發(fā)育初期，患者對(duì)該技術(shù)的認(rèn)知度不高，產(chǎn)品上市后的銷售情況，未必能達(dá)到企業(yè)和投資者的預(yù)期。

挑戰(zhàn)四：質(zhì)量控制較難，缺乏專業(yè)人才

相比較普通抗體藥，盡管國內(nèi)企業(yè)在CAR－T療法方面，其研發(fā)進(jìn)度沒有落后于美國等新藥研發(fā)強(qiáng)國太遠(yuǎn)，但長期存在的藥品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制短板，仍會(huì)制約國內(nèi)CAR－T行業(yè)的發(fā)展。加之CAR－T療法是新生事物，目前許多企業(yè)管理團(tuán)隊(duì)多來自科研機(jī)構(gòu)，缺乏對(duì)工藝流程、新藥申報(bào)深入了解的人才。

6．3 CAR－T療法行業(yè)發(fā)展趨勢及投資機(jī)會(huì)

發(fā)展趨勢一：市場壁壘將逐漸提高

自CFDA明確CAR－T療法按藥品監(jiān)管以來，IND申報(bào)可視為企業(yè)產(chǎn)品化能力的第一道試金石。尤其藥明巨諾、復(fù)星凱特引進(jìn)國外生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制體系后，CFDA參照美國FDA的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，可能會(huì)進(jìn)一步提高申報(bào)、審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，這將給企業(yè)帶來更大挑戰(zhàn)。而隨著產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程不斷加深，CAR－T療法市場壁壘也將逐漸提高，產(chǎn)品療效不顯著、生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定、質(zhì)量控制不過關(guān)的企業(yè)將被淘汰。

發(fā)展趨勢二：實(shí)體瘤競爭更為激烈

目前各公司在CAR－T領(lǐng)域的競爭，主要集中在血液腫瘤。但實(shí)際上其在血液腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，是為爭奪實(shí)體瘤這一更廣闊的市場作鋪墊。如果企業(yè)預(yù)先能通過血液腫瘤，驗(yàn)證其技術(shù)平臺(tái)、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制能力，一旦CAR－T在實(shí)體瘤領(lǐng)域出現(xiàn)重大技術(shù)突破，其有望更快地占領(lǐng)市場。而企業(yè)之間更激烈的市場競爭也將圍繞實(shí)體瘤展開。

投資機(jī)會(huì)一：UCAR－T尚處技術(shù)醞釀期

國內(nèi)現(xiàn)有近百家企業(yè)投入CAR－T研發(fā)，有些公司估值也已達(dá)數(shù)十億，但CAR－T在實(shí)體瘤領(lǐng)域還有很大發(fā)展空間，此外通用型CAR－T技術(shù)也還在醞釀期。這些細(xì)分領(lǐng)域仍有早期投資機(jī)會(huì)。

投資機(jī)會(huì)二：國產(chǎn)化設(shè)備、試劑需求將增長

隨著CAR－T療法技術(shù)的發(fā)展，及更多CAR－T產(chǎn)品的上市，其對(duì)上游設(shè)備、試劑、原料的需求也將增長。而目前上游大多為國外優(yōu)質(zhì)供應(yīng)商占據(jù)，國產(chǎn)化設(shè)備、試劑如果質(zhì)量穩(wěn)定，將有很大市場空間。尤其在自動(dòng)化設(shè)備方面，目前國內(nèi)外均存在市場缺口。