盡管疫苗對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家的人類健康都有巨大影響，但在生物制藥工業(yè)銷售中只占一小部分。制藥公司統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2017年全球處方藥銷售額中只有3．5％（280億美元）來(lái)自疫苗。

鑒于疫苗接種對(duì)公共衛(wèi)生的影響，決策者和其他利益攸關(guān)方支持開(kāi)發(fā)新的疫苗和疫苗生產(chǎn)技術(shù)的改良，并且尋求方法使現(xiàn)有的疫苗得到最佳應(yīng)用。美國(guó)國(guó)會(huì)最近發(fā)布的一份報(bào)告總結(jié)了當(dāng)前疫苗開(kāi)發(fā)的前景。

該報(bào)告得出結(jié)論：研究人員對(duì)涉及當(dāng)前和未來(lái)疫苗生產(chǎn)理念和目的等復(fù)雜科學(xué)問(wèn)題方面已取得很大進(jìn)展。報(bào)告同時(shí)就支持進(jìn)一步開(kāi)發(fā)疫苗提出了建議。顯然，創(chuàng)新型的、具有更多靈活性的公有＋私有資本合作伙伴關(guān)系模式，對(duì)于推動(dòng)疫苗開(kāi)發(fā)商業(yè)化至關(guān)重要，尤其是在現(xiàn)有市場(chǎng)激勵(lì)力度不足的情況下。在此背景下，本文探討三個(gè)問(wèn)題：第一，傳染病疫苗產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀；第二，哪些類型的公司正參與其中；第三，對(duì)未來(lái)有何影響？

疫苗產(chǎn)業(yè)鏈

2017年10月，美國(guó)制藥研究和制造商（PhRMA）發(fā)布了一份包含144種傳染病疫苗的研發(fā)候選名單。這些臨床階段的候選疫苗包括來(lái)自美國(guó)、歐洲、日本、韓國(guó)、加拿大和澳大利亞的公司的研發(fā)產(chǎn)品，不包括來(lái)自發(fā)展中國(guó)家制造商的候選疫苗，發(fā)展中國(guó)家制造商在疫苗研發(fā)上投入較少，往往專注于通過(guò)低成本的生產(chǎn)增加獲得疫苗的機(jī)會(huì)。調(diào)查者利用這份名單作為審查公司網(wǎng)站和臨床試驗(yàn)網(wǎng)站的依據(jù)和起點(diǎn)，通過(guò)各種手段核實(shí)了有115個(gè)藥物試驗(yàn)研究是有效的，29個(gè)無(wú)效研發(fā)被刪除（例如，試驗(yàn)終止，試驗(yàn)未按計(jì)劃進(jìn)行，或沒(méi)有公司資本贊助）。通過(guò)查找公司網(wǎng)站，并與臨床試驗(yàn)網(wǎng)站進(jìn)行交叉引用搜索，又有17項(xiàng)試驗(yàn)研究納入了統(tǒng)計(jì)，最終獲得了132項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)集（截至2018年2月28日）。這132項(xiàng)疫苗研發(fā)方案共涉及46種不同的傳染病，排在前四位的疫苗項(xiàng)目是流感（16％；21項(xiàng)）、艾滋病毒（12％；16項(xiàng)）、呼吸道合胞病毒（7％；9項(xiàng)）和埃博拉病毒（6％；8項(xiàng)）。

為了粗略估計(jì)傳染病疫苗研發(fā)系列的成功概率，調(diào)查者采用了歷史成功率來(lái)進(jìn)行推算。以往的數(shù)據(jù)表明：I期疫苗試驗(yàn)，平均有22％的項(xiàng)目可能獲得最終上市許可，進(jìn)入II期試驗(yàn)階段后，可能性增加到30％，而能夠進(jìn)入III期試驗(yàn)的項(xiàng)目，最終成功上市的概率為64％。將這些平均成功率應(yīng)用到目前傳染病疫苗研發(fā)名單中，可以得出疫苗最終將從候選疫苗庫(kù)中獲得許可的可能性。在針對(duì)以往尚無(wú)許可疫苗的24種病原體的疫苗試驗(yàn)中，只有3種－艱難梭菌、埃博拉病毒和呼吸道合胞病毒－已進(jìn)入III期研發(fā)階段。在所有在研試驗(yàn)項(xiàng)目中，不僅僅基于歷史損耗率的推斷，預(yù)計(jì)將有19項(xiàng)可以最終獲得疫苗上市許可。

疫苗研發(fā)公司

疫苗市場(chǎng)高度集中，以美元統(tǒng)計(jì)，四家制藥公司：葛蘭素史克、默克、輝瑞和賽諾菲巴斯德，占據(jù)了全球約90％的銷售額。其他一些公司依靠政府機(jī)構(gòu)支持、非政府組織或者風(fēng)險(xiǎn)資本資金來(lái)參與早期階段的疫苗研發(fā)。然而，后期疫苗開(kāi)發(fā)的高昂成本，特別是與生產(chǎn)制造、大型臨床療效研究和商業(yè)化有關(guān)的資金投入，往往阻礙了小型生物技術(shù)公司研究的深入。相反，擁有更多財(cái)力、現(xiàn)有技術(shù)能力和生產(chǎn)設(shè)施便利的較大規(guī)模的生物技術(shù)或制藥公司，可以通過(guò)III期研發(fā)試驗(yàn)，篩選出可以上市的商業(yè)化疫苗。

按臨床階段和公司類型對(duì)疫苗產(chǎn)業(yè)鏈進(jìn)行分析，可以看到這些疫苗研發(fā)的動(dòng)態(tài)。大多數(shù)I期研究（79％）是由公有和私有生物技術(shù)公司進(jìn)行資金贊助，在II期階段，這一比例下降到44％，第三階段進(jìn)一步降低到29％。對(duì)于私人資本生物科技公司而言，候選疫苗試驗(yàn)項(xiàng)目占有率由I期的47％下降至II期的16％，III期只有6％的占有率。在II期及II期以后的研發(fā)階段中，8家大型制藥公司占據(jù)了大部分研發(fā)試驗(yàn)項(xiàng)目。

對(duì)于I期試驗(yàn)占有率達(dá)到47％的獨(dú)立私營(yíng)生物技術(shù)公司來(lái)說(shuō)，其關(guān)鍵的資金來(lái)源是風(fēng)險(xiǎn)資本或其他私人投資。回顧過(guò)去10余年歷史，私人投資于開(kāi)發(fā)傳染病疫苗的公司，情況喜憂參半。除了2015年P(guān)axVax公司和2016年Moderna Therapeutics公司有幸獲得的兩輪大規(guī)模融資外，對(duì)研發(fā)傳染性疾病疫苗的私營(yíng)公司的年均投資為5700萬(wàn)美元，考慮到統(tǒng)計(jì)中涉及21家私營(yíng)公司，這一數(shù)字并不算高。

跨國(guó)制藥公司對(duì)于維持并擴(kuò)大傳染病疫苗產(chǎn)業(yè)至關(guān)重要。這些公司的疫苗業(yè)務(wù)部門必須就疫苗和所有其他治療領(lǐng)域之間的資源分配進(jìn)行內(nèi)部決策。即使是在上述＂四大＂公司中，疫苗也只占其全球銷售額的11－17％，使得疫苗在其內(nèi)部經(jīng)營(yíng)中雖然重要，但并不占主導(dǎo)地位。在過(guò)去的幾十年里，想要打破四大公司的市場(chǎng)份額，其他公司一直面臨著巨大的壁壘，包括建造和運(yùn)營(yíng)疫苗制造設(shè)施所需的巨額資本成本和高度專業(yè)化的人員。對(duì)于提供給健康人的預(yù)防性疫苗的研發(fā)，臨床試驗(yàn)要求規(guī)模巨大而且非常昂貴。通常應(yīng)用于兒科以盡量減少注射次數(shù)的多種病原體聯(lián)合疫苗，也有進(jìn)入壁壘，因?yàn)樾枰�有渠道以獲得多種抗原。這些都是吸引四大公司保留疫苗業(yè)務(wù)的理由。新進(jìn)入這一領(lǐng)域的公司，需要一個(gè)長(zhǎng)期穩(wěn)定的戰(zhàn)略合作承諾，以期在相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)可以有大量的資本投入保證。

未來(lái)展望

建設(shè)穩(wěn)健的傳染病疫苗產(chǎn)業(yè)鏈，需要科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新、私有資本投資和公私伙伴關(guān)系相結(jié)合�？茖W(xué)技術(shù)突破可以成功地解決疫苗設(shè)計(jì)和免疫學(xué)方面的復(fù)雜需求，這些需求至今看起來(lái)依然富有挑戰(zhàn)性和幻想（例如，艾滋病毒疫苗）。盡管DNA疫苗的研究進(jìn)展比預(yù)期的要慢，基于mRNA的方法仍需臨床驗(yàn)證，但是分子定義的核酸疫苗有可能大大降低研制疫苗所需的成本密集型和時(shí)間密集化工資本投入。無(wú)論公司規(guī)模大小，政府和非營(yíng)利組織需要繼續(xù)提供支持，以確保傳染病疫苗能夠充分發(fā)揮其作為公共衛(wèi)生衛(wèi)士的潛力。

參考資料：

1． Angela K． Shen，M． Timothy Cooke．Infectious disease vaccines． Nature Reviews Drug Discovery

2． ClinicalTrials．gov