FDM技術(shù)的適用性：藥品生產(chǎn)

正如前面所提到的，與選擇性激光燒結(jié)、粉末床等3D打印技術(shù)相比，在打印給藥裝置方面，F(xiàn)DM是目前研究最多的技術(shù)。因?yàn)镕DM打印機(jī)成本較低，操作方便，打印精度高，重現(xiàn)性好。MakerBot（美國）、Multirap M420（德國）和Prusa i3（捷克）是幾項(xiàng)研究中用到的打印機(jī)品牌，它們的過程變量，比如溫度、速度、填充率等，均與藥品生產(chǎn)變量有關(guān)。

盡管如此，對于此類制劑的應(yīng)用，目前還沒有一種可行的商業(yè)模式。最近的一項(xiàng)研究指出，為了滿足藥品生產(chǎn)的需要，制藥公司必須對商用機(jī)器進(jìn)行大量的改造。

（圖4：FDM 3D打印機(jī)）

在圖4中，a處的線軸帶有加熱融化后的載藥線狀材料，它通過導(dǎo)管連接到打印機(jī)上，之后經(jīng)過齒輪系統(tǒng)到達(dá)設(shè)備的噴頭處。但有時候，在打印過程中，線軸上的原材料沒有得到很好的保護(hù)，這可能導(dǎo)致線軸的交叉污染。

為了解決這一問題，研究人員用一個封閉的隔層覆蓋整個線軸，并且持續(xù)加熱，以獲得更好的打印效果。儲存線狀材料的盒子可與3D打印機(jī)配套使用，防止材料受潮或受到灰塵污染。打印機(jī)外殼（圖4 b）也應(yīng)進(jìn)行密封，以防止污染物。

為了達(dá)到GMP（良好生產(chǎn)規(guī)范）的標(biāo)準(zhǔn)，所有與載藥線狀材料直接接觸的打印機(jī)部件，如噴頭，都應(yīng)用易于清洗的惰性材料制成。因此，不銹鋼是最合適的材料。與熱熔擠出機(jī)類似，如果要清除機(jī)器中的殘留物，使用清潔型聚合物可能比使用溶劑和化學(xué)產(chǎn)品（如水和肥皂）的效率更高。此外，F(xiàn)DM打印機(jī)的機(jī)械部件，如電機(jī)（圖4 f），也需要完全封閉，以防止?jié)櫥�油溢出�?/p>

FDM打印機(jī)的熱處理會影響藥物穩(wěn)定性，這一風(fēng)險不容忽視。事實(shí)上，在這種技術(shù)的初步應(yīng)用中，研究人員已經(jīng)注意到了熱敏藥物的穩(wěn)定性問題。他們利用玻璃化轉(zhuǎn)變溫度較低的聚合物或增塑劑，來降低噴頭溫度。因此，藥物應(yīng)用的一個重點(diǎn)在于，需要對加熱器的溫度進(jìn)行更精確和敏感的控制（圖4 g）。溫度過高可能改變聚合物的粘彈性以及藥物的釋放特性，最終影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

另一個操作上的問題在于噴頭尺寸不夠靈活（圖4 d），因?yàn)樯逃镁�狀材料的標(biāo)準(zhǔn)直徑為1．75 mm。然而，在制藥過程中，由于其具有粘彈性，大量的聚合物材料經(jīng)過處理后，直徑會不統(tǒng)一。在這種情況下，就需要選擇帶有可調(diào)噴頭的打印機(jī)。

此外，帶有多個噴頭的FDM打印機(jī)可以進(jìn)行批量打印，從而縮短制作時間。甚至可以連接多個接口，在無需更換原材料的情況下繼續(xù)打印。目前有一些符合以上需求的商用打印機(jī)，如Stacker S4（美國），這是一款能夠同時進(jìn)行四項(xiàng)任務(wù)的多噴頭3D打印機(jī)。此外還有Rova3D（加拿大），它有0．2 mm、0．35 mm、0．5 mm、0．7 mm、1．0 mm直徑的噴頭，可以同時進(jìn)行五項(xiàng)任務(wù)。

為了提升 3D打印機(jī)的性能和自動化程度，技術(shù)人員需要使用與打印機(jī)配套的活塞或注射器，在打印機(jī)支架上填充含有藥物成分的液體或半固體。例如，泊洛沙姆等熱凝膠材料可以調(diào)節(jié)藥物的釋放特性。美國的Hyrel 3D公司就設(shè)計(jì)了一套含有不同打印機(jī)噴頭的產(chǎn)品。將噴頭組裝到打印機(jī)上，就可以對不同材料進(jìn)行加工，例如，用于FDM線狀材料的熱噴嘴、用于糊料和樹脂的冷熱噴頭以及用于液體和凝膠的冷噴嘴。

用來控制打印機(jī)的軟件（圖4 h）可以接收醫(yī)生的電子處方，并推薦最合適的打印條件。而技術(shù)人員會根據(jù)原材料制造商的要求，提供其他更復(fù)雜的信息，如噴嘴尺寸、平臺溫度、速度、層高和填充率等。相關(guān)人員經(jīng)過培訓(xùn)，應(yīng)具備操作機(jī)器的能力。在設(shè)計(jì)產(chǎn)品形狀時，應(yīng)預(yù)先從數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行選擇，從而節(jié)省時間。

生產(chǎn)一體化：制藥公司與藥店通力合作，完善產(chǎn)業(yè)鏈

目前，來自世界各地的幾十個研究小組正在快速開發(fā)FDM 3D打印技術(shù)，用于制造不同的給藥裝置。然而，考慮到已有的擠壓技術(shù)，只有制藥公司和藥店通力合作，形成互補(bǔ)生產(chǎn)鏈，才能開拓新市場，使這項(xiàng)技術(shù)真正具有商業(yè)可行性。

（圖5：線狀材料的工業(yè)生產(chǎn)和個性化藥物的打�。�

制藥業(yè)：利用熱熔擠出技術(shù)生產(chǎn)線狀材料

利用熱熔擠出（HME）技術(shù)可制成供3D打印的含藥聚合物線材。整個生產(chǎn)過程主要有三步（圖5）：首先，將所有相關(guān)物料充分混合，然后通過熱熔擠出機(jī)加熱擠出，最后，將該聚合物線材裝入線軸中。這種中間產(chǎn)品應(yīng)該進(jìn)行密封包裝，以防止變質(zhì)，直到它被送達(dá)藥房。

在最初階段，生產(chǎn)原材料的制藥公司應(yīng)根據(jù)所選藥物和所需的藥物釋放特性，來研發(fā)產(chǎn)品。此時，藥物配方以及熱熔擠出過程的設(shè)計(jì)都應(yīng)遵循以下規(guī)則：質(zhì)量源于設(shè)計(jì)。

近年來，研究人員開始注意HME在藥劑領(lǐng)域的應(yīng)用。通過對熱學(xué)和流變學(xué)的研究，他們確定了不同部件之間的相容性，以及對熱熔擠出技術(shù)和3D打印的適用性。之后，研究人員對相關(guān)產(chǎn)品的穩(wěn)定性進(jìn)行試驗(yàn)，以確定其保質(zhì)期。他們還用具有一定增溶特性（溶解快慢、酸堿度等）的聚合物，來生產(chǎn)線狀材料，以改變藥物的釋放特性。

線狀材料的直徑對3D打印過程來說至關(guān)重要。如果尺寸不合適，可能會導(dǎo)致擠出物堵塞或進(jìn)料速率降低。一些吸濕性強(qiáng)的聚合物會導(dǎo)致直徑增大，影響原材料順利通過打印機(jī)。此外，加熱過程也會對直徑造成影響，所以在某些情況下，需要將帶有冷卻系統(tǒng)的外部皮帶輪連接到擠出機(jī)。

常規(guī)的質(zhì)量控制測試內(nèi)容包括尺寸、流變特性、拉伸強(qiáng)度、熱行為和藥物成分等。此外，應(yīng)用溶解裝置或Franz擴(kuò)散池來評估藥物的釋放特性。

數(shù)字藥房：利用FDM技術(shù)打印個性化藥物

目前，一些藥店已經(jīng)配備了必要的基礎(chǔ)設(shè)施，來制造3D打印的給藥裝置。事實(shí)上，F(xiàn)DM型3D打印機(jī)是最合適的，因?yàn)樗�不需要進(jìn)行重大的調(diào)整。在從事復(fù)方的藥店里，制藥設(shè)備可設(shè)置在固體和液體制備室的工作臺上，因?yàn)樗�需要通電才能工作�?/p>

在控制室，通過一臺或多臺配備必要接口的計(jì)算機(jī)，打印機(jī)可以聯(lián)網(wǎng)。醫(yī)生遠(yuǎn)程發(fā)送處方，經(jīng)藥房管理部門授權(quán)后，藥劑師會對其進(jìn)行修改，然后送至可用的打印機(jī)進(jìn)行打印。因此，通過購買打印機(jī)和相關(guān)軟件，以及對人員進(jìn)行培訓(xùn)，常規(guī)的藥店可以變身為數(shù)字藥房。

（圖6：配備有FDM 3D打印機(jī)的數(shù)字藥房）

制藥過程主要分三步（圖5）：首先，根據(jù)原材料制造商提供的信息和處方，技術(shù)人員使用打印機(jī)軟件設(shè)置相關(guān)參數(shù)，如填充率、速度、分辨率、溫度等。此外，還需要從數(shù)據(jù)庫中選擇合適的給藥裝置形狀。FDM型打印機(jī)必須與原材料的規(guī)格兼容，這樣中間產(chǎn)品才能符合流程規(guī)范。

第二步包括線軸的連接和打印工作。在打印過程中，為了避免線軸的浪費(fèi)和暴露，應(yīng)選擇數(shù)量合適的原材料，并將其轉(zhuǎn)移到較小的線軸上。而剩下的線狀材料應(yīng)用真空裝置進(jìn)行密封。正如前文所提到的，F(xiàn)DM 3D打印機(jī)可以根據(jù)患者的特定需求，生產(chǎn)個性化藥物。

在第三階段，按照相關(guān)規(guī)定，技術(shù)人員會對生產(chǎn)的給藥裝置進(jìn)行包裝，然后交給接待室的患者。在使用不同材料再次打印之前，必須對打印機(jī)進(jìn)行清理。

除了選擇具有調(diào)節(jié)作用的聚合物外，還可以通過調(diào)整打印參數(shù)（如填充率、填充形狀或打印速度）來控制藥物的釋放特性。在劑型不變的情況下，可以選擇不同的線狀材料，以獲取所需的結(jié)構(gòu)。比如，加拿大Mosaic Manufacturing公司推出了3D打印設(shè)備——Palette2，它可以根據(jù)需要構(gòu)建的3D結(jié)構(gòu)，將不同的線狀材料組合在一起。

成品藥的質(zhì)量控制應(yīng)與目前固體制劑的質(zhì)量控制相同，包括對平均質(zhì)量和感官特征進(jìn)行測試。由于3D打印過程的自動化程度高，生產(chǎn)環(huán)節(jié)少，人為失誤的風(fēng)險較低，所以它能有效保證產(chǎn)品的安全性。對于給藥裝置的其他特性，如硬度、易碎性、藥物成分和藥物釋放特性，可在試驗(yàn)過程中進(jìn)行驗(yàn)證，或者根據(jù)各國監(jiān)管要求進(jìn)行抽樣調(diào)查。

相關(guān)研究顯示，配制藥物的藥房出現(xiàn)失誤，如稱重錯誤，會導(dǎo)致患者中毒的情況，而3D打印技術(shù)可以很好地解決這一問題。此外，對于三維結(jié)構(gòu)的質(zhì)量控制，有以下幾種分析方法：一是使用可以分析成批產(chǎn)品的工具，例如近紅外光譜法，在藥物成分測定中，它的靈敏度可以與色譜法相當(dāng)；以及太赫茲成像技術(shù)，它可以在幾毫秒內(nèi)進(jìn)行深度掃描，然后提供產(chǎn)品的微觀結(jié)構(gòu)信息。這些新的分析方法可以有效保證3D打印藥物的安全性。

專利保護(hù)和監(jiān)管要求：前景樂觀，但也需審慎

在過去的幾年里，醫(yī)療產(chǎn)品的3D打印得到了全世界的關(guān)注，特別是顱骨植入物、人工膝關(guān)節(jié)和脊柱假體等定制產(chǎn)品。這些產(chǎn)品都按照現(xiàn)行的FDA法規(guī)進(jìn)行銷售。2017年，F(xiàn)DA發(fā)布了針對醫(yī)療制造商的3D打印草案指南，除此之外，目前還沒有關(guān)于其他產(chǎn)品3D打印的監(jiān)管規(guī)定。

2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款3D打印藥物Spritam？（左乙拉西坦）。這一技術(shù)進(jìn)步使人們開始關(guān)注3D打印給藥裝置。然而，盡管該領(lǐng)域發(fā)展迅速，但仍有一些法律和監(jiān)管上的問題需要解決。

Spritam是一種治療癲癇的速溶片，經(jīng)現(xiàn)有法規(guī)批準(zhǔn)可用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。其設(shè)計(jì)使得大劑量的活性成分（1000 mg左乙拉西坦）能夠快速溶解。與壓片等其他技術(shù)相比，3D打印可以解決產(chǎn)品形狀設(shè)計(jì)等問題，促進(jìn)制藥行業(yè)的發(fā)展，比如定制配方、設(shè)計(jì)多效藥丸“polypills”和小批量生產(chǎn)孤兒藥等。

在過去的十年中，許多3D打印技術(shù)不再是少數(shù)人的專利，這使得公眾和制藥公司能夠更好地使用3D打印設(shè)備。在申請專利的過程中，考慮到3D打印藥物的知識產(chǎn)權(quán)，它應(yīng)該被認(rèn)證為創(chuàng)新工藝或產(chǎn)品。專利權(quán)人對其產(chǎn)品或工藝享有專利權(quán)，直至專利權(quán)有效期滿；同時，未經(jīng)專利權(quán)人許可，任何單位或者個人不得使用、制造、銷售專利產(chǎn)品。

但是，根據(jù)一些國家（如英國和巴西）的知識產(chǎn)權(quán)法，專業(yè)醫(yī)師為特定患者開具臨時處方不屬于侵權(quán)行為。與美國和歐洲不同的是，在巴西，從事復(fù)方的藥房大約有16000家，只占市場的一小部分，它們每年會處理超過6000萬個處方。如果這類藥店對大型制藥公司不會造成威脅，那么數(shù)字化藥房的技術(shù)飛躍可能會改變?nèi)�球市場格局�?/p>

然而，這也可能引發(fā)嚴(yán)重的法律糾紛。其他已經(jīng)獲得專利的技術(shù)可以重新找回優(yōu)勢，這并不是因?yàn)樾录夹g(shù)存在缺點(diǎn)，而是出于經(jīng)濟(jì)上的原因。例如，使用離子導(dǎo)入或超聲導(dǎo)入的微針、促進(jìn)藥物釋放的貼片等。

眾所周知，制藥行業(yè)通過擴(kuò)大已有技術(shù)的適用范圍來進(jìn)行風(fēng)險管理，而不是接受新產(chǎn)品。然而，這兩者的區(qū)別在于需求鏈不同。這一差異不是來自負(fù)責(zé)產(chǎn)品設(shè)計(jì)和推廣的制藥公司，而是來自患者或醫(yī)務(wù)人員。他們會對從事復(fù)方的小型藥店提出要求，最終這一要求會被反饋到提供原材料的制造商那里。

隨著這一領(lǐng)域的相關(guān)研究越來越多，以及藥店開始對新技術(shù)進(jìn)行小規(guī)模投資，制藥行業(yè)可能會被迫對這些需求作出反應(yīng)。因此，以上提到的風(fēng)險最終會降低，前景也會更加樂觀。

作為一種通用技術(shù)，F(xiàn)DM 3D打印技術(shù)廣泛應(yīng)用于生產(chǎn)多種給藥裝置。目前，來自世界各地的相關(guān)團(tuán)隊(duì)正在研究生產(chǎn)過程中的細(xì)微差別。盡管迄今為止已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展，但還是有必要制定切實(shí)可行的計(jì)劃，來改善這些產(chǎn)品的性能。

不可否認(rèn)的是，3D打印在開發(fā)個性化藥物方面擁有巨大潛力。然而，技術(shù)仍然是實(shí)際應(yīng)用的基礎(chǔ)。一套可行的生產(chǎn)流程需要制藥公司（大規(guī)模生產(chǎn)原材料）和數(shù)字藥房（根據(jù)患者的特定處方打印藥物）的共同參與。此外，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和專利代理機(jī)構(gòu)應(yīng)與制藥公司合作，共同開辟3D打印藥物的新市場。