內(nèi)皮細(xì)胞中NAD+/H2S信號(hào)受損是血管老化的可逆性原因
01
文章背景簡(jiǎn)介
BACKGROUND INTRODUCTION
隨著年齡的增長(zhǎng),人類的一個(gè)顯著的生理變化就是血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)數(shù)量和功能的下降。根據(jù)血管衰老理論,血管衰退是衰老和老年性疾病的主要原因之一。雖然毛細(xì)血管數(shù)量和功能下降嚴(yán)重危害人類健康,但發(fā)生這種現(xiàn)象的原因卻至今不明。運(yùn)動(dòng)是促進(jìn)新生血管形成、延緩衰老的好方法,但是隨著年齡的增長(zhǎng),組織會(huì)失去對(duì)運(yùn)動(dòng)的敏感性,而造成這一現(xiàn)象的原因至今也并不清楚。
Sirtuin家族是酵母染色質(zhì)沉默信號(hào)調(diào)節(jié)因子2(silent information regulator 2,SIRT2)的同源物,是一種從細(xì)菌到人類高度保守的NAD+依賴性去乙;割惣易,該家族過表達(dá)時(shí)可以延長(zhǎng)壽命。人類Sirtuin家族由 SIRT1-SIRT7共7個(gè)成員組成。其中,SIRT1是Sirtuin家族中最受關(guān)注的一個(gè),有人甚至將其稱為“長(zhǎng)壽基因”。在年輕肌肉中,SIRT1與缺血誘導(dǎo)的新生血管形成、血管松弛、EC衰老有關(guān)。然而,目前尚不清楚內(nèi)皮細(xì)胞SIRT1能否可以調(diào)控骨骼肌組織的微血管重構(gòu)。若可以調(diào)節(jié),則隨年齡增長(zhǎng)過程中內(nèi)皮細(xì)胞SIRT1的分解究竟是細(xì)胞自主的還是可逆的?迄今也并不清楚。
SIRT1激活劑(SIRT1 activating compounds,STACs),如白藜蘆醇和SRT1720已被視為一種改善衰老相關(guān)疾病的治療方法。例如:通過使用煙酰胺核苷(NR)或煙酰胺單核苷酸(NMN)等NAD+前體來恢復(fù)NAD+水平,可提高ECs的血管生成能力,提高幼鼠的運(yùn)動(dòng)能力,防止與年齡相關(guān)的生理衰退。但內(nèi)皮細(xì)胞中NAD+和SIRT1活性的降低是否會(huì)導(dǎo)致衰老過程中微血管系統(tǒng)的丟失和衰弱,目前并不清楚。
2018年3月,來自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的Das A等人聯(lián)合麻省理工學(xué)院和賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院在《Cell》雜志(IF=31.398,生物一區(qū))發(fā)表了題為“Impairment of an Endothelial NAD+-H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging”的文章。
02
所用到的主要方法
METHODS
1.小鼠耐力試驗(yàn):在耐力測(cè)試前,小鼠以10-15米/分鐘的速度跑20分鐘,以適應(yīng)跑步機(jī)3天。在低強(qiáng)度耐力測(cè)試中,速度從5 m/min開始,持續(xù)5 min,速度每分鐘增加1次,直到21 m/min,保持不變。在高強(qiáng)度耐力試驗(yàn)中,速度從13 m/min開始,在5°傾角下5 min,速度每分鐘增加1次,直到20 m/min,并保持20 min不變。每20分鐘,速度增加5 m/min,并保持20分鐘不變。在兩項(xiàng)試驗(yàn)中,小鼠都被運(yùn)行到精疲力盡。當(dāng)老鼠在防震板上坐了超過10秒而沒有試圖重新開始跑步時(shí),就被認(rèn)為是精疲力盡了。
2.小鼠運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練:老鼠3天前開始跑步機(jī)系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練達(dá)到10米/分鐘,20分鐘。成功地馴化的動(dòng)物,之后在5°傾角跑步機(jī)下以15- 20 m / min速度持續(xù)30分鐘, 每天一次鍛煉持續(xù)30天。在整個(gè)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案中,接受治療的小鼠給予NMN (500 mg/kg/day)和/或阿西替尼 (30 mg/kg/day)。通過飲用水給藥的NMN每3天更換一次,通過食物給藥的阿西替尼每天更換一次。在訓(xùn)練結(jié)束時(shí)對(duì)小鼠進(jìn)行了力竭運(yùn)動(dòng)能力測(cè)試。
3.旋轉(zhuǎn)臺(tái)測(cè)試實(shí)驗(yàn):評(píng)估運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力,小鼠以5轉(zhuǎn)/分恒速轉(zhuǎn)2分鐘,進(jìn)行3次實(shí)驗(yàn),共計(jì)3天以適應(yīng)旋轉(zhuǎn)。第4天,在加速輥上以440轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)4分鐘,進(jìn)行3次實(shí)驗(yàn),記錄小鼠停留的時(shí)間。
4.下肢缺血模型構(gòu)建、對(duì)比度增強(qiáng)超聲、心臟超聲、光聲成像分析、酶活性分析、基因分型PCR分析、流式細(xì)胞術(shù)、RNA干擾和病毒感染、細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)、血管形成實(shí)驗(yàn)、三維培養(yǎng)橢球細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)、主動(dòng)脈瓣環(huán)試驗(yàn)、劃痕實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞免疫熒光、H&E染色、Western
03
文章主要內(nèi)容摘要
ABSTRACT
隨著年齡增長(zhǎng),毛細(xì)血管密度和血流量下降是造成人生病和死亡的主要原因。了解這種現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)制將有利于人類健康調(diào)節(jié)。NAD +前體通過激活用于調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)和飲食限制(DR)的平衡——去乙;竤irtuin(SIRT1-7)來逆轉(zhuǎn)衰老。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞中的SIRT1是肌細(xì)胞分泌促血管生成信號(hào)的關(guān)鍵介質(zhì)。用NAD+前體煙酰胺單核苷酸NMN處理小鼠后,NMN可促進(jìn)sirt1依賴途徑,從而增加毛細(xì)血管密度,以此提高老年小鼠的血流量和耐力,鍛煉或增加硫化氫(H2S)都可使其效果增強(qiáng)。這些發(fā)現(xiàn)有利于改善在器官和組織中的血液流動(dòng)、提高人類的活動(dòng)水平并重建老年人生理活動(dòng)的良性循環(huán)。
▼相關(guān)鏈接▼Nature:MAP4K4通過調(diào)節(jié)整合素與FERM的結(jié)合,控制內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力
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