5月29日，動脈新醫(yī)藥獲悉，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織起草發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》。為鼓勵研究和創(chuàng)制新藥的要求，考慮到藥物臨床研發(fā)過程中，存在臨床試驗不可行或難以實施等情形，利用真實世界證據(jù)用以評價藥物的有效性和安全性成為可能的一種策略和路徑。

2019年4月4日，F(xiàn)DA基于真實世界數(shù)據(jù)（RWD， real world data）批準了輝瑞的愛博新（Ibrance）一項新適應癥：與芳香化酶抑制劑或氟維司群（fulvestrant）聯(lián)合，可用于治療患有HR ＋、HER2－轉(zhuǎn)移性乳腺癌的男性患者。

FDA此次批準主要基于美國電子健康記錄數(shù)據(jù)，以及IQVIA保險數(shù)據(jù)庫、腫瘤大數(shù)據(jù)公司Flatiron的乳腺癌數(shù)據(jù)庫、輝瑞全球安全性數(shù)據(jù)庫收錄的Ibrance上市后在真實世界的男性患者的用藥數(shù)據(jù)，而非臨床試驗或臨床表現(xiàn)評價。通常來說，F(xiàn)DA對藥物的審批是基于其開放性Ⅲ期臨床試驗，但對病例非常少見且療效相當顯著的藥物，也可以單臂試驗作為審評依據(jù)，即使是生物類似藥的審批，也需要嚴格的等效臨床表現(xiàn)評價。這是FDA首次基于真實世界數(shù)據(jù)審批的藥物適應癥，。

美國FDA在《21世紀治愈法案》的推動下，在2017－2018年先后發(fā)布了《使用真實世界證據(jù)以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》、《臨床研究中使用電子健康檔案數(shù)據(jù)指南》和《真實世界證據(jù)計劃的框架》等文件。

藥物研發(fā)過程中，對于某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病等情形，常規(guī)的臨床試驗可能難以實施，或需高昂的時間成本，或存在倫理問題，因此近年來如何利用真實世界證據(jù)用以評價藥物的有效性和安全性，成為國內(nèi)外藥物研發(fā)中日益關注的熱點問題。

《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》定位于支持藥物研發(fā)，且基于以上背景和現(xiàn)有經(jīng)驗，提出基本考慮，旨在厘清藥物研發(fā)中真實世界研究的相關定義，明確真實世界證據(jù)在藥物研發(fā)中的地位和適用范圍，探究真實世界證據(jù)的評價原則，以期為工業(yè)界利用真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)提供科學可行的指導意見。

本指南的起草小組基于藥審中心與南方醫(yī)科大學戰(zhàn)略合作建立的三方學術協(xié)調(diào)委員會，由學術界、制藥工業(yè)界和監(jiān)管機構代表共同組成，保證了本指南高效、高質(zhì)量完成。本指南自2018年11月正式啟動，分別于2019年1月12日和3月30日召開研討會，歷時6個月最終形成該征求意見稿，完整內(nèi)容如下：

真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮

一、 引言

1背景與目的

隨機對照臨床試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）被認為是評價藥物有效性的“金標準”，并為藥物臨床試驗普遍采用。RCT嚴格控制試驗入組與排除標準和其它條件，并進行隨機化分組，因此能夠最大限度地減少影響因果推斷的因素，使得研究結(jié)論較為確定，所形成的證據(jù)可靠性也較高。但RCT亦有其局限性：嚴苛的入排標準可能會使試驗人群對目標人群的代表性變差；所采用的標準干預與臨床實踐用藥不完全一致；有限的樣本量和較短的隨訪時間導致對罕見不良事件探測不足等。這些局限性使得RCT的研究結(jié)論外推于實際臨床應用時面臨挑戰(zhàn)。此外，對于某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病，常規(guī)RCT或難以實施，或需高昂的時間成本，或可能引發(fā)倫理問題。因此，在藥物研發(fā)領域如何利用真實世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE），或者將其作為RCT的輔助證據(jù)，用以評價藥物的有效性和安全性，已成為全球相關監(jiān)管機構、制藥工業(yè)界和學術界共同關注且極具挑戰(zhàn)性的問題。

首先，我們需要從概念上厘清真實世界證據(jù)的定義和內(nèi)涵。

其次，作為真實世界證據(jù)基礎的真實世界數(shù)據(jù)（Real World Data，RWD），其能否、或如何起到充分的支撐作用，涉及諸多亟待商榷的問題，包括數(shù)據(jù)來源、數(shù)據(jù)標準、數(shù)據(jù)質(zhì)量、數(shù)據(jù)共享、數(shù)據(jù)的基礎建設等。

其三，監(jiān)管法規(guī)的真空。目前國際上尚無成熟的相關法規(guī)出臺，在沒有成熟經(jīng)驗的情況下，如何制定適合我國制藥行業(yè)現(xiàn)實的指南需要積極的探索研究和創(chuàng)新。

其四，評價真實世界證據(jù)的方法學有待規(guī)范。真實世界證據(jù)源于對真實世界數(shù)據(jù)的正確和充分分析，所采用的分析方法主要是因果推斷方法，涉及較復雜的模型與模型假設、相應的協(xié)變量篩選、混雜因素識別、中間變量及工具變量定義等，這對統(tǒng)計分析人員提出了更高的要求，也對法規(guī)的制定提出了迫切需求。

其五，真實世界證據(jù)的適用范圍有待明確。真實世界證據(jù)的主要作用是與傳統(tǒng)臨床試驗提供的證據(jù)互為補充，綜合形成完整而嚴謹?shù)淖C據(jù)鏈，提高藥物研發(fā)的科學性和效率，而非替代之。因此，需要根據(jù)藥物研發(fā)的現(xiàn)實情況明確真實世界證據(jù)的適用范圍，并能夠隨現(xiàn)實情況變化進行調(diào)整。

鑒于上述原因，本指南旨在厘清藥物研發(fā)中真實世界研究的相關定義，明確真實世界證據(jù)在藥物研發(fā)中的地位和適用范圍，探究真實世界證據(jù)的評價原則，以為工業(yè)界利用真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)提供科學可行的指導意見。

2國內(nèi)外監(jiān)管機構在法規(guī)或指南制定方面的進展

2009年2月美國的經(jīng)濟復蘇刺激法案（The American Recovery and Reinvestment Act）對實效比較研究（Comparative Effectiveness Research，CER，見詞匯表）起到了巨大推動作用�；�于CER的真實世界環(huán)境的背景，真實世界研究（Real World Research／Study，RWR／RWS）的概念被提出。

美國于2016年12月通過《21世紀治愈法案》（21st Century Cures Act），旨在鼓勵美國食品藥品監(jiān)督管理局（the Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）開展研究并使用真實世界證據(jù)以支持藥物和其它醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策，加快醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)。在該法案的推動下，2017－2018年FDA先后發(fā)布了《使用真實世界證據(jù)以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》、《臨床研究中使用電子健康檔案數(shù)據(jù)指南》和《真實世界證據(jù)計劃的框架》。

歐盟藥物管理局（European Medicines Agency，EMA）在2013年發(fā)布了《阿爾茨海默病疾病進展和臨床試驗評估的數(shù)據(jù)驅(qū)動模型新方法的意見書》，討論了利用真實世界中觀察性數(shù)據(jù)建立疾病進展模型的技術細節(jié)。EMA于2014年啟動了適應性許可試點項目（Adaptive Licensing Pilot），用以評估利用觀察性研究數(shù)據(jù)輔助決策的可行性。2016年11月發(fā)布了《藥物上市后有效性評價科學指南》。

日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構（PMDA）在人用藥品技術要求國際協(xié)調(diào)理事會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use， ICH）層面提出更高效利用真實世界數(shù)據(jù)開展上市后藥物流行病學研究技術要求新議題的國際協(xié)調(diào)。

我國系統(tǒng)性開展使用真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的工作尚處于起步階段。國家藥監(jiān)機構在審評實踐中已經(jīng)開始應用真實世界證據(jù)，例如2018年批準的擴展貝伐珠單抗（Bevacizumab）聯(lián)合以鉑類為基礎的化療方案，采用三項回顧性研究結(jié)果作為真實世界證據(jù)支持最終決策。另一個案例是某藥上市后開展前瞻性、觀察性真實世界研究，以提供更充足的有效性和安全性證據(jù)。

二、 真實世界研究的相關定義

廣義的真實世界研究既包括以自然人群為對象的研究，也包括以臨床人群為對象的研究；后者所得到的真實世界證據(jù)既可用于支持醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)與監(jiān)管決策，也可用于其它科學目的。本指南僅限于用于支持醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)與監(jiān)管決策的真實世界研究（見下圖）。

圖1從RWD到支持醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管決策RWE的路徑

我們將真實世界研究定義為：在真實世界環(huán)境下收集與患者有關的數(shù)據(jù)（真實世界數(shù)據(jù)），通過分析，獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用價值及潛在獲益或風險的臨床證據(jù)（真實世界證據(jù)），其主要研究類型是觀察性研究，也可以是實用臨床試驗。

1真實世界數(shù)據(jù)

（1） 定義

美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（FD＆C Act）第505F（b）條將真實世界數(shù)據(jù)定義為“來源于傳統(tǒng)臨床試驗以外的，關于藥物使用或潛在獲益、風險的數(shù)據(jù)”。FDA在《真實世界證據(jù)方案的框架》和《使用真實世界證據(jù)以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》中將真實世界數(shù)據(jù)定義為“與患者健康狀況有關的和／或日常醫(yī)療過程中收集的各種來源的數(shù)據(jù)”。例如，電子健康檔案（Electronic Health Record， EHR）數(shù)據(jù)、電子病例（Electronic Medical Record，EMR）數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)（Medical Claims Data）、產(chǎn)品和疾病登記中心的數(shù)據(jù)、患者報告數(shù)據(jù)（包括居家環(huán)境）、其它健康檢測（如移動設備）的數(shù)據(jù)等。

我們將真實世界數(shù)據(jù)定義為：與患者使用藥物以及健康狀況有關的和／或來源于各種日常醫(yī)療過程所收集的數(shù)據(jù)。

（2） 真實世界數(shù)據(jù)的來源

國內(nèi)真實世界數(shù)據(jù)的常見來源包括：

1）衛(wèi)生信息系統(tǒng)（Health Information System，HIS）：類似于EMR／HER，包括結(jié)構化和非結(jié)構化數(shù)據(jù)字段的數(shù)字化患者記錄，如患者的人口學特征、臨床特征、診斷、治療、實驗室檢查、安全性和臨床結(jié)局等。

2）醫(yī)保系統(tǒng)：包含有關患者基本信息、醫(yī)療服務利用、處方、結(jié)算、醫(yī)療索賠和計劃保健等結(jié)構化字段的數(shù)據(jù)。

3）疾病登記系統(tǒng)：特定疾病（通常是慢性�。┗颊叩臄�(shù)據(jù)庫，通常來源于醫(yī)院的疾病人群隊列登記。

4）國家藥品不良反應監(jiān)測哨點聯(lián)盟（CASSA）：利用醫(yī)療機構電子數(shù)據(jù)建立藥品及醫(yī)療器械安全性的主動監(jiān)測與評價系統(tǒng)。

5）自然人群隊列數(shù)據(jù)庫：國內(nèi)已經(jīng)建立或正在建立的自然人群隊列和專病隊列數(shù)據(jù)庫，可成為潛在的真實世界數(shù)據(jù)。

6）組學相關數(shù)據(jù)庫：采集患者的生理學、生物學、健康、行為和可能的環(huán)境相互作用的組學相關信息，如藥物基因組學、代謝組學和蛋白質(zhì)組學的數(shù)據(jù)庫。

7）死亡登記數(shù)據(jù)庫：由醫(yī)院、疾病預防控制中心，和戶籍部門聯(lián)合確認的死亡登記所形成的數(shù)據(jù)庫。

8）來自移動設備端的數(shù)據(jù)：應用移動設備，如可穿戴設備，檢測受試者獲得的相關數(shù)據(jù)。

9）其他特殊數(shù)據(jù)源：為特殊目的創(chuàng)建的數(shù)據(jù)庫，如國家免疫規(guī)劃數(shù)據(jù)庫等。

（3） 數(shù)據(jù)質(zhì)量評價

真實世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量主要通過其相關性和可靠性進行評估。

1）相關性：評估真實世界數(shù)據(jù)是否適合監(jiān)管用途的重要相關因素包括但不限于：

①是否包含與臨床結(jié)局相關的重要變量和信息，如藥物使用、患者人口學和臨床特征、協(xié)變量、結(jié)局變量、隨訪時間、樣本量等；

②臨床結(jié)局定義是否準確，相應的臨床意義是否明確；

③目標人群定義是否準確、具有代表性；

④研究方案和統(tǒng)計分析計劃是否滿足對研究假設的驗證。

2）可靠性：真實世界數(shù)據(jù)的可靠性主要從數(shù)據(jù)的完整性（Completeness）、準確性（Accuracy）、質(zhì)量保證（Quality Assurance）和質(zhì)量控制（Quality Control）方面進行評價。

①完整性：真實世界數(shù)據(jù)無法避免數(shù)據(jù)缺失問題，但缺失比例應該有一定的限度。對于不同研究，數(shù)據(jù)的缺失程度可能會有不同，當特定項目的數(shù)據(jù)缺失比例超過一定限度時，會使研究結(jié)論有很大的不確定性，此時，需要慎重考慮該數(shù)據(jù)能否作為支持產(chǎn)生真實世界證據(jù)的數(shù)據(jù)。

②準確性：數(shù)據(jù)的準確性極為重要，需要依據(jù)較權威的參照來源進行識別和驗證。例如，血壓的測量需要使用校準過的血壓計，且測量過程需遵循操作規(guī)范；終點事件是否經(jīng)獨立的終點事件委員會做出判斷等等。

③質(zhì)量保證：質(zhì)量保證是指預防、探測和糾正研究過程中出現(xiàn)的數(shù)據(jù)錯誤或問題的措施。質(zhì)量保證與監(jiān)管合規(guī)性（Regulatory Compliance）密切相關，應貫穿于數(shù)據(jù)管理的每一個環(huán)節(jié)，作為最基本的要求，數(shù)據(jù)管理的每一環(huán)節(jié)必須制定相應的標準操作規(guī)程（Standard Operation Procedures， SOPs）。

④質(zhì)量控制：數(shù)據(jù)的采集、修改、傳輸、保存和歸檔，以及數(shù)據(jù)的處理、分析和提交等每一個環(huán)節(jié)均需進行質(zhì)量控制，以保證真實世界數(shù)據(jù)的準確性和可靠性。對此有必要制定一個完整、規(guī)范、可靠的數(shù)據(jù)管理流程或方案。

（4） 數(shù)據(jù)標準

數(shù)據(jù)標準使遞交的資料具有可預測性和一致性，并具有信息技術系統(tǒng)或科學工具可使用的形式。為了使多個來源的真實世界數(shù)據(jù)協(xié)同工作，需將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成通用格式，具有通用表述形式（如術語、詞匯表、編碼方案等）。

此外，真實世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量是否可以支持藥物研發(fā)需考慮的重要因素還包括（但不限于）：數(shù)據(jù)采集是否有明確流程和合格人員；是否使用了共同的定義框架，即數(shù)據(jù)字典；是否遵守采集關鍵數(shù)據(jù)點的共同時間框架；是否建立與收集真實世界數(shù)據(jù)有關的研究計劃、協(xié)議和／或分析計劃的時間安排；用于數(shù)據(jù)元素捕獲的技術方法是否充分，包括各種來源數(shù)據(jù)的集成、藥物使用的數(shù)據(jù)記錄、與索賠數(shù)據(jù)的鏈接等；患者的選擇是否將偏倚最小化以體現(xiàn)真正的目標人群；數(shù)據(jù)輸入、傳輸是否具有可用性和及時性；是否有充分和必要的患者保護措施，如患者隱私保護和符合監(jiān)管規(guī)定的知情同意。

2 真實世界證據(jù)

真實世界證據(jù)是通過對真實世界數(shù)據(jù)的分析獲得的關于醫(yī)療產(chǎn)品的使用情況和潛在獲益或風險的臨床證據(jù)。該定義在概念上不限于通過回顧性觀察研究獲得證據(jù)，還允許前瞻性地獲取更廣泛的數(shù)據(jù)以形成證據(jù)，特別是包括實用臨床試驗（Pragmatic Clinical Trial， PCT）一類的研究設計。