二甲雙胍增強(qiáng)索拉非尼敏感性,抑制肝癌小鼠的術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移
01
文章背景簡(jiǎn)介
BACKGROUND INTRODUCTION
肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)病率很高,在男性癌癥患者中排名第五位,在女性中排名第七位。目前,手術(shù)切除被認(rèn)為是HCC的主要治療方法。然而,術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是HCC長(zhǎng)期生存的主要障礙。索拉非尼是治療晚期肝癌的一線口服多激酶抑制劑。有證據(jù)表明,索拉非尼可以通過阻斷Raf / MEK / ERK信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖,也可以靶向酪氨酸激酶受體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2 (VEGFR-2)或血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)抑制血管生成。然而,由于其耐藥性,索拉非尼的治療效果大打折扣,藥物利用率非常低。缺氧環(huán)境是實(shí)體瘤耐藥的重要因素之一。許多證據(jù)表明,缺氧誘導(dǎo)因子(HIFs)對(duì)腫瘤細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境至關(guān)重要。最近的研究結(jié)果顯示:索拉非尼可以降低HIF-1α的表達(dá)上調(diào),促進(jìn)缺氧反應(yīng),導(dǎo)致HIF-2α上調(diào)。索拉非尼誘導(dǎo)的HIF-2α高表達(dá)是缺氧時(shí)肝癌細(xì)胞耐藥的主要原因。相對(duì)低劑量的索拉替尼通過降低腫瘤抑制基因HTATIP2(也稱為TIP30)促進(jìn)HCC入侵和轉(zhuǎn)移,然而到目前為止,HIF-2α和TIP30之間的關(guān)系尚未報(bào)道。
二甲雙胍是一種廣泛用于治療2型糖尿病的藥物,因近年來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的各種作用而被譽(yù)為“一代神藥”。最近有文章指出二甲雙胍可能與降低糖尿病患者的癌癥發(fā)生率有關(guān),包括前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌和肝癌。此外,也有文章報(bào)道二甲雙胍可靶向NLK (Nemo-like kinase)抑制非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞增殖和干細(xì)胞性。
2016年,天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所肝膽外科的Abin You等人,在《Journal of Hematology & Oncology》雜志(IF2018=8.731,醫(yī)學(xué)1區(qū))發(fā)表了題為“Metformin sensitizes sorafenib to inhibit postoperative recurrence and metastasis of hepatocellular carcinoma in orthotopic mouse models”的文章。本文證明了二甲雙胍可以提高肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性,抑制手術(shù)切除后肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
02
所用到的主要方法
METHODS
1.Western blot
2.CCK8檢測(cè)
3.CHIP
4.流式細(xì)胞術(shù)
5.免疫組化
6.HE染色
7.動(dòng)物模型
03
文章主要內(nèi)容摘要
ABSTRACT
背景:索拉非尼被認(rèn)為是治療晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)藥物。然而,由于副作用,許多患者不得不減少劑量或終止使用索拉非尼。此外,許多患者對(duì)索拉非尼具有耐藥性。因此,研究其內(nèi)在原因,探討索拉非尼的耐藥機(jī)制,并尋求提高其療效的潛在策略是非常必要的。
方法:通過免疫印跡檢測(cè)低氧誘導(dǎo)因子(HIF-2α)、TIP30、N-cadherin、pAMPK的蛋白表達(dá)。細(xì)胞活力檢測(cè)來研究二甲雙胍和索拉非尼對(duì)細(xì)胞增殖的影響。采用Annexin V-FITC凋亡檢測(cè)方法檢測(cè)二甲雙胍和索拉非尼對(duì)細(xì)胞凋亡的影響。使用基因沉默和染色質(zhì)免疫沉淀反應(yīng)試驗(yàn)探究HIF-2α和TIP30之間的關(guān)系。為探討二甲雙胍和索拉非尼對(duì)荷瘤小鼠肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)及肺轉(zhuǎn)移的影響,術(shù)后連續(xù)37天,口服二甲雙胍或索拉非尼每日一次,切除腫瘤植入的肝葉。免疫組化檢測(cè)CD31、Ki67、TUNEL。
結(jié)果:在蛋白水平,二甲雙胍與索拉非尼聯(lián)用可以減少HIF-2α表達(dá)。通過基因沉默的方法發(fā)現(xiàn)TIP30的表達(dá)受到HIF-2α的調(diào)控,染色質(zhì)免疫沉淀反應(yīng)試驗(yàn)表明在缺氧條件下HIF-2α可以結(jié)合到TIP30啟動(dòng)子上。CCK8細(xì)胞活力測(cè)定和Annexin V-FITC凋亡測(cè)定表明:二甲雙胍聯(lián)合索拉非尼抑制細(xì)胞增殖,促進(jìn)細(xì)胞凋亡。此外,在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn),聯(lián)合治療可以抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程。此外,二甲雙胍聯(lián)合索拉非尼可顯著減少小鼠原位肝細(xì)胞癌模型術(shù)后復(fù)發(fā)和肺轉(zhuǎn)移。聯(lián)合治療可抑制CD31和Ki67表達(dá),但促進(jìn)TUNEL表達(dá)?傊,在缺氧條件下,低劑量的索拉非尼可以下調(diào)HIF-2α上調(diào)TIP30來促進(jìn)肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲,而二甲雙胍可以增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性,增強(qiáng)藥物治療效果。
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J Hematol Oncol:二甲雙胍增強(qiáng)三氧化二砷抑制肝內(nèi)膽管癌的作用:p38 MAPK、ERK3和mTORC1
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