今年是新中國成立70周年。在國慶前夕，動脈網(wǎng)特別策劃“醫(yī)療創(chuàng)新系列報道”，通過我們對醫(yī)療各領(lǐng)域新技術(shù)新產(chǎn)品的報道梳理，試圖還原醫(yī)療產(chǎn)業(yè)在國家倡導(dǎo)自主創(chuàng)新大背景下所取得的成就。

過去的五年是中國創(chuàng)新藥蓬勃發(fā)展的五年，2018年藥審中心批準了9個國產(chǎn)1類創(chuàng)新藥，創(chuàng)歷史新高。近年來批準的國產(chǎn)創(chuàng)新藥中不乏代表性產(chǎn)品，如緊隨世界步伐的三款國產(chǎn)PD－1單抗，中國首發(fā)全球新藥羅沙司他，中國自主研發(fā)的First in Class藥物本維莫德等。這些都是國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)不懈努力的關(guān)鍵成果。

除了創(chuàng)新藥行業(yè)自身的努力，政策加資本打造的中國創(chuàng)新藥新環(huán)境更是起到了關(guān)鍵性的輔助作用。

從國家政策層面，國家機關(guān)連續(xù)發(fā)文，為創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展打下政策基礎(chǔ)；從資本市場方面，港股和科創(chuàng)板的接連開放為國內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)帶來了更多的資金來源；從國際接軌方面，中國加入ICH直接將中國的創(chuàng)新藥行業(yè)與國際串聯(lián)，將國產(chǎn)創(chuàng)新藥帶到了更大的舞臺上。

政策先行，三駕馬車驅(qū)動創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展

44號文以來國家有關(guān)促進創(chuàng)新藥發(fā)展的主要政策

2015年8月，國務(wù)院印發(fā)的國發(fā)〔2015〕44號《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（以下簡稱44號文）正式拉開了國內(nèi)創(chuàng)新藥監(jiān)管改革的大幕。44號文之后，廳字〔2017〕42號《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（以下簡稱42號文）再一次對44號文中提到的內(nèi)容進行了強調(diào)，尤其突出了“促進藥品創(chuàng)新和仿制藥發(fā)展”、“改革臨床試驗管理”、“加快上市審評審批”、“加強藥品醫(yī)療器械全生命周期管理”等幾個要點。

如今回頭看來，44號文和42號文在近幾年的創(chuàng)新藥相關(guān)政策中，起到了統(tǒng)領(lǐng)全局的作用。兩份文件中提到的幾大要點，都在經(jīng)過幾年的驗證后，最終加入了2019年最新修訂的《藥品管理法》，成為正式的法律法規(guī)。

除了從概念上強調(diào)鼓勵創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展之外，在近幾年的醫(yī)藥新政中，臨床審批加速、藥品審評審批加速和藥品上市許可持有人制度可以稱得上的相關(guān)部門用實際行動促進行業(yè)發(fā)展的三駕馬車。

1．臨床審批加速：從18個月到2個月

在默示許可制度出臺之前，從開始申報到最后拿到批件，臨床試驗審批一般要18個月左右。而這個時間，在澳大利亞是5天，美國、韓國是1個月，新加坡是1—2個月，歐盟是3個月，印度、俄羅斯是3—4個月。

更大的問題在于，這18個月的時間中，實際審批的時間大概就只有兩個月，其余時間都花在各種不必要的流程中。報藥審中心審批之前，先要報省局審核；報到藥審中心之后還要排隊，短則數(shù)月，長則一年；審評之后還不能直接上臨床，藥審中心的審評報告要轉(zhuǎn)到注冊司審查，注冊司審查之后批件還要轉(zhuǎn)到省局走內(nèi)部程序，幾經(jīng)周轉(zhuǎn)到了企業(yè)手上，又耽誤了幾個月時間。所以臨床試驗審批一直是我國創(chuàng)新藥企業(yè)長期以來心頭的痛。

44號文發(fā)布后，CFDA（現(xiàn)NMPA）積極響應(yīng)，并迅速在2015年底出臺了《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》。《公告》中將仿制藥的生物等效性試驗由審批制改為備案制，首先在仿制藥上進行臨床試驗審批提速的嘗試。

2018年7月27日，藥審中心發(fā)布2018第50號文件《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》（以下簡稱50號文）。50號文正式說明：自受理繳費之日起60日內(nèi)，未收到藥審中心否定或質(zhì)疑意見的，申請人可以按照提交的方案開展臨床試驗。

不僅政策上跟進迅速，藥審中心在執(zhí)行上也毫不含糊。2018年11月5日，CDE官網(wǎng)主頁熱點欄目中，增加了“臨床試驗?zāi)�示許可公示”一欄，并在當日公布了8個獲默許的受理號。此時距50號文發(fā)布才剛剛過去了三個多月的時間。我國的臨床試驗申報程序正式進入默示許可時代。

默示許可從制度層面上大刀闊斧的砍掉了此前冗余的審批流程。藥審中心在收到申報資料后5日內(nèi)完成形式審查。符合要求或按照規(guī)定補正后符合要求的，發(fā)出受理通知書。再加上受理后的60天許可，一項申請材料齊全的臨床試驗，從申報到開展臨床試驗只需要65天的時間，比此前的審批速度加快了一年半。自默示許可公示欄開啟后，已經(jīng)有1040個臨床試驗以默示許可的方式通過審批。臨床實驗審批加速卓有成效。

2．上市審批加速：消化積壓批件，創(chuàng)建優(yōu)先審評機制

2015年9月，等待審評審批的藥品注冊申請達到了近22000件的高峰。國務(wù)院的44號文在這時看準時機，拍到了不斷上升的曲線頂端。在政策推動下，國家食藥監(jiān)也在年底發(fā)布了更具體的政策指向，要求對八大類藥品實現(xiàn)單獨排隊，加快審評審批。

排隊等待審評審批的注冊申請數(shù)量變化情況

新政之下，藥審中心開始加速消化此前積壓的大量藥品申請，到2017年12月，待審數(shù)量已經(jīng)從22000銳減到4000件，初步完成了44號文中國務(wù)院提出的工作目標。

NDA審評用時逐年變化

同時，藥品審批的平均時長也得到了極大的壓縮。2017年的藥品NDA審評時長中位數(shù)已經(jīng)縮短到了180天左右，而這一數(shù)字在2013年是400天以上。

2017年12月，CFDA發(fā)布《總局關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新實行優(yōu)先審評審批的意見》，在其中再次對整體藥品優(yōu)先審評的落地方式進行了明確的說明，包括優(yōu)先審評審批范圍、優(yōu)先審評審批程序和工作要求等落地過程中的關(guān)鍵問題，并對審評流程進行了明確的時間規(guī)定，保證優(yōu)先審評審批工作高效有序進行。

臨床試驗審批加速和藥品審評審批加速共同推動了藥品全流程審批加速，讓創(chuàng)新藥不再苦于緩慢的審評審批效率。這對于本就研發(fā)投入大，耗時長的創(chuàng)新藥行業(yè)來說，無疑是一針強心劑。加速審評還意味著創(chuàng)新藥企業(yè)可以更多的開展國際多中心試驗。以往因為國內(nèi)審批緩慢造成的國內(nèi)外時間差已經(jīng)不復(fù)存在。

3．藥品上市許可持有人制度：明確責(zé)任主體，鼓勵技術(shù)創(chuàng)新

在2015年修訂的《藥品管理法》中，藥品注冊制度仍然是上市許可與生產(chǎn)許可相結(jié)合。也就是說，藥品批準文號只頒發(fā)給具有《藥品生產(chǎn)許可證》的生產(chǎn)企業(yè)。沒有生產(chǎn)能力的企業(yè)和機構(gòu)從基本條件上就無法獲得藥品批準文號，技術(shù)創(chuàng)新無法與最終市場收益直接掛鉤，影響基礎(chǔ)研發(fā)者們的積極性。

于是在2016年的5月26日，國務(wù)院辦公廳發(fā)布《藥品上市許可持有人制度試點方案》�！斗桨浮芬�求在10個�。ㄊ校╅_展藥品上市許可持有人制度試點，并對持有人的義務(wù)與責(zé)任、受托生產(chǎn)企業(yè)的義務(wù)與責(zé)任、及監(jiān)管方式進行了全面的規(guī)定。

《方案》中提到，藥品上市許可持有人可以“委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)”，也可以“委托藥品經(jīng)營企業(yè)經(jīng)營”。上市許可持有人只需要在藥品的生產(chǎn)流通過程中進行監(jiān)督，并保證藥品的可追溯就可以了。這一制度徹底打破了我國此前研產(chǎn)銷一體化的僵硬格局，讓各個環(huán)節(jié)上的企業(yè)可以進行自由組合，各盡其職，提升藥物創(chuàng)新效率。

藥品上市持有人制度是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵制度邏輯。第一，基礎(chǔ)研發(fā)者們可以以持有人身份享有技術(shù)創(chuàng)新所帶來的最終市場收益，有利于鼓勵其積極研發(fā)；第二，明確了上市藥品造成人身損害后的責(zé)任承擔(dān)對象，促使持有人持續(xù)、主動關(guān)注上市藥品的安全有效性；第三，賦予了持有人委托生產(chǎn)的權(quán)力，引導(dǎo)盤活閑置生產(chǎn)線、減少重復(fù)投產(chǎn)，提高我國醫(yī)藥制造業(yè)的產(chǎn)能利用率。

藥品上市持有人制度的推行同時也催生了我國的CRO（合同定制研發(fā)）、CMO（合同定制生產(chǎn)）、CDMO（合同研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)）等藥品產(chǎn)業(yè)鏈上的特化角色。在藥品生產(chǎn)流程中有專能的研發(fā)者可以在掌控核心競爭力的同時，借助CXO企業(yè)的力量進行研發(fā)、生產(chǎn)和藥品上市，自己作為藥品上市許可持有人最終獲益。