2019年全球診斷及基因檢測行業(yè)報告:頭部效應(yīng)加劇,分子診斷異軍突起
海外市場:基因檢測占領(lǐng)高地,分子診斷熱度持續(xù)
2019年海外融資交易超過半數(shù)由基因檢測相關(guān)企業(yè)完成,并出現(xiàn)了多筆交易額超出3000萬美元以上的大額交易。分子診斷公司熱度持續(xù),占據(jù)了絕大部分的行業(yè)資源,體現(xiàn)出海外市場對分子診斷領(lǐng)域的持續(xù)關(guān)注。
一、熱點領(lǐng)域
1. 測序儀器
海外基因測序儀在2019年仍舊受到高度關(guān)注,但幾家行業(yè)先行者卻境遇不同。
2019年不算是Illumina的大年。Illumina雖然與Qiagen達成深度產(chǎn)品合作,使后者徹底退出了測序儀的競爭,但全年Illumina都未發(fā)布新儀器。加上芯片業(yè)務(wù)下滑、國家級基因組項目啟動延遲,導(dǎo)致Illumina全球業(yè)績放緩,讓市場對公司的熱情有所降低。
此外,Illumina收購PacBio的提案,也在過去一年中遭遇重重阻力:先后受到了來自英美兩國監(jiān)管機構(gòu)的質(zhì)詢以及競爭對手Oxford Nanopore的強烈反對。盡管Illumina曾提議用免費開發(fā)部分PacBio測序?qū)@鳛榻粨Q來推進收購,但依然未能達成交易。最終,Illumina以9800萬美元的分手費終止了收購。
ThermoFisher在2019年推出了主打易用性的全新測序系統(tǒng)。雖然在通量指標(biāo)上仍遜色于競爭對手,但該系統(tǒng)在“樣品-結(jié)果”工作流程自動化上下了功夫,針對缺乏專業(yè)操作人員和場地的基層醫(yī)療機構(gòu),推出了中小型Panel檢測。
在單分子長讀長儀器領(lǐng)域,PacBio和Oxford Nanopore(ONT)對現(xiàn)有機型進行了升級,提高了數(shù)據(jù)產(chǎn)出量,降低了使用成本,并且擴展了使用場景。ONT在2019年成功完成了約1.4億美元的新一輪融資。在基因組結(jié)構(gòu)變異檢出上繼續(xù)提升表現(xiàn)之外,ONT還將應(yīng)用拓展到臨床感染性疾病病原檢測、食品安全以及部分PCR和NGS難以檢出的遺傳病等領(lǐng)域。同時,借助儀器的小型便攜以及操作簡單化的優(yōu)勢,ONT繼續(xù)向POCT以及微生物現(xiàn)場檢測方向發(fā)力,與短讀長測序平臺做差異化競爭。此外,與華大聯(lián)手贏得阿聯(lián)酋人群測序項目,也為ONT未來競標(biāo)國家級人群隊列測序項目添加重磅砝碼。
業(yè)內(nèi)其他公司,在私募融資取得重大進展的同時,也在產(chǎn)品研發(fā)上推陳出新,力圖打破測序儀市場一家獨大的局面。新型測序儀公司Genapsys宣布完成C輪9000萬美元融資,并在美國發(fā)售了基于微流控和CMOS芯片檢測技術(shù)的小型中低通量測序儀產(chǎn)品,主打低成本測序儀市場,目標(biāo)用戶為中小型實驗室。兩家使用全新DNA測序技術(shù)平臺的公司?——Omniome和Element Biosciences,均獲得了來自一流風(fēng)投基金的大額私募融資。有趣的是,這兩家公司的創(chuàng)始團隊成員都與Illumina有些許淵源,盡管雙方目前尚未有測序樣機面世,但兩家公司均將提高產(chǎn)品易用性、數(shù)據(jù)產(chǎn)出以及降低成本作為研發(fā)目標(biāo)。
2. 早診早篩
早診早篩是2019年海外基因檢測領(lǐng)域的又一大熱點。過去一年有多家公司完成了大額私募融資,除了“老兵”Grail完成了1.25億美元的融資之外,新銳公司如Thrive,F(xiàn)reenome和Seer Bio也在2019年分別完成了1.1億美元、1.6億美元和7250萬美元(C輪1750萬,D輪5500萬)的融資。
從技術(shù)路線上分析,早篩技術(shù)路線更加呈現(xiàn)多元化的趨勢。在總體成本可控的基礎(chǔ)上,為了提高檢測的指標(biāo),各家公司更傾向于采用多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(DNA變異、甲基化、片段組、血漿蛋白標(biāo)志物等)。檢測方法學(xué)也從以基因檢測為主導(dǎo),轉(zhuǎn)變?yōu)榛颍鞍准夹g(shù)路線(例如,Thrive和Freenome),用多靶標(biāo)檢測提高早期腫瘤的檢出率。值得一提的是,Seer Bio采用了與競品完全不同的路線,突破性地使用新型質(zhì)譜技術(shù),依靠血漿蛋白標(biāo)志物檢測血液中的早期腫瘤信號。
Oncimmune獨樹一幟,采用檢測多種自身抗體組合的方法來進行腫瘤早篩。在已公布的肺癌篩查臨床試驗EarlyCDT-Lung中,隨機接受EarlyCDT檢測的患者在隨訪期內(nèi),發(fā)現(xiàn)早期肺癌的比例更高。
作為行業(yè)的超級獨角獸Grail來說,2019年是它們試圖擺脫公司發(fā)展前期燒錢太快、管理層動蕩以及臨床產(chǎn)品進展緩慢等負面新聞,打翻身仗的一年。Grail的多癌種液體活檢產(chǎn)品可以高度特異地在12種腫瘤患者血液中檢測出腫瘤信號,斬獲FDA的突破性醫(yī)療器械認定,緊接著公司發(fā)表了該產(chǎn)品在20個瘤種中獨立驗證試驗的良好結(jié)果。Grail在去年年底成功完成融資,目前正以積極勢頭繼續(xù)推動各項臨床試驗。
一些較早進入資本市場的頭部腫瘤基因檢測企業(yè),也積極投身腫瘤早篩的大潮。依靠液體活檢進入腫瘤伴隨診斷市場的Guardant Health在早篩領(lǐng)域密集投入資源,于19年初收購了Bellwether Bio,將Bellwether的cfDNA片段組分析技術(shù)結(jié)合到了已有的ctDNA檢測技術(shù)平臺,形成了DNA變異+表觀遺傳(DNA甲基化+片段組)早篩檢測技術(shù)組合。在名為LUNAR-2的腸癌臨床驗證試驗中,Guardant的腸癌早篩技術(shù)展現(xiàn)出良好的檢測指標(biāo)。公司隨即于19年中,啟動了名為ECLIPSE的大規(guī)模前瞻性腸癌篩查臨床試驗,計劃入組10000名腸癌平均風(fēng)險志愿者,通過檢測并追蹤這些患者,來評估公司腸癌早篩產(chǎn)品的臨床表現(xiàn)。
Guardant主推的伴隨診斷業(yè)務(wù)也進展頗豐,繼前瞻性肺癌NILE臨床試驗,支持在肺癌伴隨診斷中將ctDNA檢測推向一線診斷后,主打產(chǎn)品Guardant360也在診斷大多數(shù)實體瘤領(lǐng)域獲得了美國國家醫(yī)保的覆蓋。
以腸癌早篩起家的Exact Sciences,其拳頭產(chǎn)品Cologuard在銷售上繼續(xù)高歌猛進,收獲了45-49歲擴展適應(yīng)人群。公司在去年開啟了并購和投資擴張的模式:以總額28億美元收購了腫瘤基因檢測公司Genomic Health。除獲得Genomic Health的在售產(chǎn)品線(主為乳腺癌輔助治療產(chǎn)品)之外,還借機提高樣本檢測能力并擴充了產(chǎn)品注冊報批和銷售團隊,為公司接下來推進早篩新品的報證和商業(yè)化打好更堅實的基礎(chǔ)。
Exact Sciences參投了新銳早篩公司Thrive Earlier Detection,布局新早篩檢測方法學(xué)。在臨床進展方面,Cologuard的升級版推進順利,公司在肝癌早篩領(lǐng)域也取得了積極進展。早期肝癌的篩查產(chǎn)品,將DNA甲基化標(biāo)志物與血漿蛋白檢測相結(jié)合,展現(xiàn)了優(yōu)于傳統(tǒng)甲胎蛋白檢測的性能,并因此獲得了FDA授予的突破性醫(yī)療器械認定。
3. 大規(guī)模人群隊列測序
2019年大規(guī)模人群隊列測序項目也出現(xiàn)了新的突破。英國生物樣本庫UKBioBank與Wellcome Trust慈善基金聯(lián)合4家藥企(Amgen, AstraZeneca,GSK和JnJ)達成戰(zhàn)略合作:將共同出資2億英鎊,對UK BioBank中50萬名參與者的樣本進行全基因組測序,來為阿茲海默癥和腫瘤等疾病尋找預(yù)防、診斷和治療手段。UK BioBank收集了來自志愿者的血液、尿樣、唾液樣本以及完整的電子健康信息。這些表型和基因型信息將對世界范圍開放,為遺傳學(xué)、醫(yī)學(xué)、公共衛(wèi)生研究以及新藥開發(fā)等領(lǐng)域,提供醫(yī)療大數(shù)據(jù)的強大支持。
4. 單細胞測序
單細胞測序領(lǐng)域的企業(yè)在2019年取得了不少新進展。私募融資方面,單細胞蛋白質(zhì)組學(xué)公司Isoplexis獲得了近5000萬美元的資金,用以加速其單細胞免疫標(biāo)志物檢測平臺,在腫瘤及其他疾病新療法發(fā)現(xiàn)上的應(yīng)用。
10x Genomics無疑是領(lǐng)域內(nèi)的翹楚,在1月完成3500萬美元的D輪融資之后,于8月登陸NASDAQ并募集了3.9億美元,市值一度突破100億美元。隨后公司于年底發(fā)布了全新空間基因表達檢測產(chǎn)品,將單細胞研究工具推到新高度。
單細胞測序的應(yīng)用場景也在不斷拓展,專注于單細胞組學(xué)分析指導(dǎo)新藥開發(fā)的公司Celsius Therapeutics與Janssen達成了合作,將幫助Janssen尋找預(yù)測炎性腸病治療效果的生物標(biāo)志物。
5. 消費級基因組檢測
2019年,海外消費級基因組檢測(DTC)公司都經(jīng)受了比較大的挑戰(zhàn)。23andMe、Ancestry和Helix均宣布了裁員計劃;Veritas也因資金原因終止了所有美國業(yè)務(wù)。DTC檢測使用試劑耗材(如基因芯片)總量的下降,也直接拖累了Illumina的營收。
市場整體下調(diào)有3個潛在原因:1)市場飽和:全美已經(jīng)有2-3千萬人接受了DTC檢測,對DTC好奇的早期客戶在美國已經(jīng)趨近飽和;2)作用有限:檢測報告的祖源信息對于用戶的意義不大,目前單個基因變異信息對用戶健康醫(yī)療的指導(dǎo)意義還不成熟;3)隱私安全風(fēng)險:美國執(zhí)法機構(gòu)調(diào)用DTC檢測用戶的基因信息輔助抓捕嫌犯,使大眾對基因隱私安全提高了警覺。
未來海外DTC領(lǐng)域的發(fā)展,需要轉(zhuǎn)換服務(wù)對象并提升產(chǎn)品內(nèi)容:1)從消費向醫(yī)療轉(zhuǎn)化:包括將風(fēng)險基因檢測項目注冊報批、為人群隊列的健康研究提供基因型檢測、與藥廠密切合作探尋新的靶點和藥物作用機制;2)提供解決方案:除提供檢測報告,可以后續(xù)為患者提供針對性的產(chǎn)品和服務(wù),形成檢測-產(chǎn)品/服務(wù)的閉環(huán);3)強化健康管理信息:如將多基因風(fēng)險評分分析算法(Polygenic RiskScore)及微生物組引入DTC檢測,為用戶提供豐富且長期健康信息。
6. 新型檢測技術(shù)
新型檢測技術(shù)領(lǐng)域中,AdaptiveBiotechnologies也2019年登陸NASDAQ,募集了3億美元的資金。公司采用高通量測序方法分析T細胞和B細胞受體序列。旗下的急性淋巴細胞白血病MRD檢測產(chǎn)品已經(jīng)獲批上市,敏感度遠超現(xiàn)有的檢測技術(shù)。公司也與微軟開展合作,通過對血液中免疫細胞的測序分析,結(jié)合機器學(xué)習(xí)來了解免疫系統(tǒng)與多種疾病之間的關(guān)系。
Mammoth Biosciences和Sherlock Biosciences是CRISPR-Cas基因編輯系統(tǒng)的疾病診斷平臺中最具代表性的兩家公司,由基因編輯領(lǐng)域的兩大陣營:Jennifer Doudna和張鋒于2017年和2019年分別成立。Sherlock成立之初就獲得了3500萬美元的A輪融資,Mammoth也于最近鎖定了4500萬美元的B輪融資。CRISPR核酸快診方法是兩家產(chǎn)品開發(fā)的重心。在本次新冠疫情中,Sherlock也公布了對應(yīng)的病毒RNA快速檢測方案,大大縮短了樣本處理和分析流程。
生殖遺傳領(lǐng)域Cradle Genomics的出現(xiàn),讓大家對NIPT的進一步發(fā)展再度燃起熱情。利用宮頸處收集的滋養(yǎng)層細胞進行無創(chuàng)胎兒基因檢測的方法,有希望在孕產(chǎn)更早期,以更低的成本實現(xiàn)更全面的基因相關(guān)疾病檢測。
ArcherDx致力于錨定多重PCR(AMP)建庫技術(shù)檢測基因融合與突變。公司在2019年完成了2輪共計1.15億美元的融資。ArcherDx獨有的PCR建庫技術(shù),可以在檢出新融合基因的同時完成突變的檢測。隨后公司與Illumina在IVD產(chǎn)品開發(fā)方面達成合作。
7. 其他值得關(guān)注的產(chǎn)品注冊進展
NantHealth的腫瘤全外顯子組測序(WES)產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn)。獲批基于與FDA已批準(zhǔn)的MSK-IMPACT468基因Panel進行突變檢測一致性驗證的結(jié)果。除報告這468個基因的體細胞突變之外(突變頻率可低至2%),該產(chǎn)品還可以檢測癌癥組織中的腫瘤突變負荷(TMB)。這是FDA批準(zhǔn)的首個檢測實體瘤腫瘤突變負荷(TMB)的WES診斷產(chǎn)品。
TMB曾被認為是預(yù)測免疫檢查點抑制劑療效的重要標(biāo)志物,然而在2019年的多項臨床試驗中,TMB的預(yù)測價值卻屢遭挑戰(zhàn)。在BMS和MSD進行的數(shù)個臨床試驗中,無論TMB水平高低,免疫聯(lián)合療法(免疫+免疫或免疫+化療)的效果都非常類似。導(dǎo)致陰性結(jié)果的原因,可能源于聯(lián)合療法本身,也可能因TMB的檢測方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化。因此,基于WES的TMB檢測產(chǎn)品雖然獲批,但是其能否在臨床端有實際應(yīng)用價值,還有待進一步臨床試驗的證實。
Vela Diagnostics開發(fā)的基于NGS的HIV-1耐藥突變檢測產(chǎn)品,在2019年獲得FDA批準(zhǔn)上市。這款經(jīng)由FDA De Novo審批路徑進行申報的檢測試劑盒,是首個采用NGS方法學(xué)對HIV進行基因分型與耐藥檢測的創(chuàng)新性產(chǎn)品。
Bio-Techne旗下的外泌體前列腺癌診斷產(chǎn)品,獲得了FDA突破性醫(yī)療器械認定,成為首個獲得該項認定的外泌體液體活檢產(chǎn)品,并被NCCN前列腺癌診療指南所推薦。
LAM的肝癌早期篩查產(chǎn)品獲得了FDA突破性醫(yī)療器械認定。該款產(chǎn)品基于ctDNA的甲基化信號對早期肝癌進行無創(chuàng)檢測,可達較高的準(zhǔn)確度。
Prescient Metabiomics的腸癌篩查產(chǎn)品LifeKit Prevent獲得FDA突破性醫(yī)療器械認定。與目前市場上糞便DNA腸癌篩查類產(chǎn)品不同的是,該項產(chǎn)品是通過檢測糞便微生物中的DNA和RNA標(biāo)志物,而非人源DNA來檢測腺瘤以及早期腸癌。
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