創(chuàng)新藥黃金賽道的卡位戰(zhàn):PD-1適應(yīng)癥“追逐”正酣
在國內(nèi)PD-1/L1的賽道上,適應(yīng)癥的拓展成了搶灘點(diǎn)。
不久前,百濟(jì)神州宣布NMPA(國家藥品監(jiān)督管理局)受理其PD-1抑制劑百澤安(替雷利珠單抗注射液)用于治療既往接受過治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者的新適應(yīng)癥上市申請。至此,替雷利珠單抗注射液完成了國內(nèi)第5項(xiàng)上市申請。目前,它已獲批用于R/R cHL(復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤)和UC(尿路上皮癌),并提交了覆蓋鱗狀和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的兩個新適應(yīng)癥。
替雷利珠單抗是一款人源化IgG4抗程序性死亡受體1(PD-1)單克隆抗體。PD-1類藥物不同于傳統(tǒng)的化療和靶向治療,它主要通過克服患者體內(nèi)的免疫抑制,重新激活其自身的免疫細(xì)胞殺傷腫瘤。抗PD-1抗體藥物是廣譜抗腫瘤藥,可用于多種惡性實(shí)體瘤和部分血液瘤,可與化療、放療、靶向、抗血管等聯(lián)合治療。
圖片來自The Pharmaceutical Journal, 2014
另外,最近恒瑞醫(yī)藥的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗也最新獲批了兩項(xiàng)適應(yīng)癥——非鱗狀NSCLC和食管鱗癌,國產(chǎn) PD-1 藥物正迎來密集收獲期。
實(shí)際上,國內(nèi)PD-1/L1抑制劑“2+4+X”的市場格局日漸清晰:“2“指的是默沙東的可瑞達(dá)?(帕博利珠單抗)即K藥和百時美施貴寶的歐狄沃(納武利尤單抗)即O藥;“4”則是百濟(jì)神州的百澤安(替雷利珠單抗)、恒瑞醫(yī)藥的艾瑞卡(卡瑞利珠單抗)、君實(shí)生物的拓益(特瑞普利單抗)和信達(dá)生物的達(dá)伯舒(信迪利單抗);X指的是阿斯利康的英非凡(德魯單抗)、羅氏的泰圣奇(阿替利珠單抗)等。
從各家財(cái)報數(shù)據(jù)看,4家國產(chǎn)PD-1藥物表現(xiàn)不俗。2019年,信達(dá)生物的信迪利單抗銷量超10億元。恒瑞醫(yī)藥沒有具體披露卡瑞利珠單抗2019年的銷售額,但業(yè)內(nèi)猜測稱它實(shí)現(xiàn)了約10億元的銷售。截至2019年底,君實(shí)生物的特瑞普利單抗銷售額達(dá)7.74億元。百濟(jì)神州的替雷利珠單抗于2020年3月在國內(nèi)商業(yè)化,2020年一季報顯示,該產(chǎn)品收入約1.457億元。初步預(yù)計(jì),它今年全年的銷售額有望突破10億元。
根據(jù)弗若斯特沙利文分析,預(yù)期2023年中國抗PD-1/L1抑制劑市場規(guī)模將達(dá)到664億元,并將于2030年增長至988億元。在巨大的市場誘惑下,各大企業(yè)正在加速產(chǎn)品研發(fā)速度,通過拓展適應(yīng)癥的數(shù)量搶食市場份額。
相對于其他三家企業(yè),百濟(jì)神州的PD-1單抗上市較晚,但其在適應(yīng)癥的“追逐戰(zhàn)”中逐漸占據(jù)上風(fēng)。百濟(jì)神州在適應(yīng)癥的數(shù)量上位居第二,擁有兩項(xiàng)獲批的適應(yīng)癥。君實(shí)生物、信達(dá)生物則僅有一項(xiàng)適應(yīng)證獲批。
近日,百濟(jì)神州高級副總裁、生物藥研發(fā)負(fù)責(zé)人李康博士接受了億歐大健康的采訪。在談及替雷利珠單抗在一眾PD-1抑制劑中的優(yōu)勢時,他表示其團(tuán)隊(duì)主要做了兩點(diǎn)改變,讓它有了藥學(xué)基礎(chǔ)上的優(yōu)勢。
首先在Fc段(可結(jié)晶段,相當(dāng)于Ig的CH2和CH3結(jié)構(gòu)域)同樣使用了IgG4(人類免疫球蛋白G4)亞型結(jié)構(gòu),但在這個亞型上他們做了6個氨基酸的變化。李康表示:“我們做這個改變,就是讓PD-1抗體不再結(jié)合巨噬細(xì)胞,使巨噬細(xì)胞不再傷害抗癌的T細(xì)胞!
第二個改變則是在Fab區(qū)(可變區(qū))!拔覀兎磸(fù)做了很多的結(jié)構(gòu)優(yōu)化方案,希望抗體結(jié)合到PD-1上以后,結(jié)合的很持久,能夠和配體很好地競爭。”李康解釋,如果改造完后的抗體還像人的抗體,那么它會產(chǎn)生很好的藥代作用,抗體在體內(nèi)半衰期就會更長。
李康表示,目前百濟(jì)神州的替雷利珠單抗共有16項(xiàng)注冊性臨床試驗(yàn)在中國和全球范圍內(nèi)展開,其中包括12項(xiàng)III期臨床試驗(yàn),覆蓋包括肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多個癌種。
競爭“賽”點(diǎn):適應(yīng)癥從“小”到多
2018年6月,美國百時美施貴寶O藥正式獲得NMPA批準(zhǔn)上市,成為中國第一款上市的PD-1單抗藥物,距美國獲批上市僅4年。隨后的兩年里,中國迅速批準(zhǔn)了8種PD-1/PD-L1免疫抑制劑,其中就包括四款國產(chǎn)PD-1單抗。
為了盡快獲得審批、快速進(jìn)入市場準(zhǔn)入通道,國內(nèi)藥企都首先瞄準(zhǔn)了競爭少、成功率較高的小適應(yīng)癥。其中,百濟(jì)神州的替雷利珠單抗、恒瑞的卡瑞利珠單抗和信達(dá)生物的信迪利單抗的首個獲批適應(yīng)癥為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(cHL),君實(shí)生物的特瑞普利單抗則是黑色素瘤。
自2014年以來, PD-1/PD-L1抑制劑共有54種適應(yīng)癥獲得美國FDA批準(zhǔn),其中可瑞達(dá)獲批23種,歐狄沃獲批16種。相比之下,國內(nèi)的四大PD-1藥物僅有6項(xiàng)不同的適應(yīng)癥獲批。
國內(nèi)企業(yè)逐漸意識到,適應(yīng)癥的拓展能夠帶來市場份額的增量,PD-1/PD-L1的研發(fā)競爭愈發(fā)激烈。根據(jù)CDE(國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心)臨床試驗(yàn)登記的公開數(shù)據(jù)顯示,截至7月8日,目前PD-1/L1單抗藥物共有199項(xiàng)Ⅰ~Ⅲ期的中國臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。其中四大PD-1藥物涉及的適應(yīng)癥包括肺癌、肝癌、鼻咽癌、胃癌、乳腺癌、婦科腫瘤等。
不難看出,這四家企業(yè)均采取先快速上市、再輔以“小適應(yīng)癥+大適應(yīng)癥”快速擴(kuò)大市場份額的競爭策略。與此同時,肺癌、胃癌、肝癌、食管癌四大適應(yīng)癥正在成為國內(nèi)PD-1單抗臨床研發(fā)的重點(diǎn)。按照報告《Cancer Statistics in China, 2015》,和美國以肺癌為主不同,這四大實(shí)體瘤約占國內(nèi)腫瘤診斷的57%,而美國這一比例僅有18%。四大實(shí)體瘤均可用抗PD-1治療。除了抗PD-1治療適應(yīng)癥廣,國內(nèi)的適用人群基數(shù)也較大。據(jù)國信證券經(jīng)紀(jì)研究所預(yù)計(jì),中國抗PD-1治療核心適用人群總計(jì)204萬人。
另外,國內(nèi)企業(yè)逐步布局四大適應(yīng)癥,也是差異化競爭使然。國外企業(yè)已占據(jù)肺癌等主要適應(yīng)癥的高地,市場競爭激烈。但在中國區(qū)域的四大實(shí)體瘤的發(fā)。劳黾s占全球50%,其臨床試驗(yàn)競爭壓力較小。
圖片來自國信證券經(jīng)濟(jì)研究所(資料來源:CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016)
肺癌:PD-1/L1抗體的“必爭之地”
肺癌是PD-1/L1抗體的“兵家必爭之地”,目前國內(nèi)已上市的8款PD-1單抗在適應(yīng)癥領(lǐng)域均有交叉,尤其是肺癌領(lǐng)域。肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)兩種,其中NSCLC是最常見的類型,約占所有病例的85%,因此NSCLC成為PD-1/L1抗體適應(yīng)癥競爭最激烈的領(lǐng)域。其中非鱗狀NSCLC占NSCLC70%,更為難治的鱗狀NSCLC占30%。
百濟(jì)神州的替雷利珠單抗也著重在肺癌領(lǐng)域布局,目前共有5項(xiàng)有關(guān)肺癌的臨床試驗(yàn)在全球同步展開。
替雷利珠單抗全面布局肺癌領(lǐng)域
首先在鱗狀NSCLC適應(yīng)癥方面,在不久前的ASCO大會上,百濟(jì)神州公布了替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀NSCLC的Ⅲ期臨床(RATIONALE 307研究)數(shù)據(jù)。
對于具體的數(shù)據(jù)表現(xiàn),李康介紹,替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇加卡鉑組的客觀緩解率(ORR)達(dá)到74.8%,替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑組的ORR也達(dá)到72.5%,而化療對照組的ORR僅為49.6%。另外替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇加卡鉑組患者的中位無進(jìn)展生存時間(mPFS)得到顯著提升,患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了52%,患者的緩解持續(xù)時間(DoR)提升到單用化療方案的2倍左右。
目前來看其療效還是可期的,這也是首個在該疾病領(lǐng)域獲得成功的中國Ⅲ期研究。替雷利珠單抗有望成為繼K藥之后,第二個在鱗狀NSCLC適應(yīng)癥臨床成功并最終上市的PD-1藥物。
其次,替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于治療一線晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的RATIONALE 304研究也已于今年4月公布了陽性結(jié)果,該新適應(yīng)癥上市申請已被NMPA受理。
替雷利珠單抗單藥治療晚期二/三線NSCLC患者的全球多中心3期注冊臨床研究(RATIONALE 303研究)已完成全球患者入組,其另一項(xiàng)聯(lián)合含鉑雙藥化療治療一線廣泛期小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)RATIONALE 312研究也正在進(jìn)行中。另外,它還聯(lián)合含鉑類雙藥化療開展可切除的II期和ⅢA期NSCLC的新輔助和輔助治療研究(RATIONALE 315研究)。
在工藝研發(fā)和生產(chǎn)上,百濟(jì)神州選擇和勃林格殷格翰合作。 “我們希望能更好地和國際接軌,(替雷利珠單抗)不僅能在中國也能在歐美等地區(qū)獲批。在這方面,勃林格殷格翰有很多經(jīng)驗(yàn)!崩羁到榻B。
談及未來替雷利珠單抗是否會進(jìn)入醫(yī)保,他表示百濟(jì)神州正在積極準(zhǔn)備。今年3月,百濟(jì)神州與中國初級衛(wèi)生保健基金會聯(lián)合推出“為你,千方百濟(jì)”患者援助項(xiàng)目,長期使用替雷利珠單抗進(jìn)行治療的患者年治療費(fèi)用最低為10.69萬元。以信迪利單抗為例,它納入醫(yī)保后價格已經(jīng)大幅平民化,和過去動輒三五十萬一年的治療費(fèi)用相比,年治療費(fèi)用已經(jīng)降到10萬以下。若替雷利珠單抗后期能順利進(jìn)入醫(yī)保目錄,國內(nèi)患者的藥物可及性有望得到提升。
目前百濟(jì)神州正在積極探索商業(yè)支付方式,盡可能降低患者的支付負(fù)擔(dān)。替雷利珠單抗已進(jìn)入由騰訊旗下保險代理平臺微保聯(lián)合泰康在線、鎂信健康推出的“藥神保抗癌特藥保障計(jì)劃升級版”藥品報銷目錄。此外,替雷利珠單抗還已被納入蘇州城市定制化的普惠型補(bǔ)充醫(yī)療保險“蘇惠!薄⒊啥际忻駥倨栈菔缴虡I(yè)健康保險“惠蓉!币约昂贾莩鞘卸ㄖ苹钠栈菪脱a(bǔ)充醫(yī)療保險“杭州市民!钡鹊乃幤穲箐N目錄。
聯(lián)合治療,抗PD-1/L1未來可期
不可否認(rèn),各家公司適應(yīng)癥的數(shù)量將在很大程度上決定自身的競爭優(yōu)勢。未來誰能拓展更多的適應(yīng)癥,誰有更合理的價格,誰自然搶占市場份額。除了拓展適應(yīng)癥,與其他藥物的聯(lián)合治療也是PD-1/L1接下來的研發(fā)重點(diǎn)。目前其臨床開發(fā)的重點(diǎn)是四大適應(yīng)癥晚期一線聯(lián)合治療方案。
在李康看來,PD-1聯(lián)合治療最好的方向是化療。這一點(diǎn)也體現(xiàn)在肺癌的臨床研究中,PD-1/L1抗體與化療的聯(lián)用取得了較好的療效。比如百濟(jì)神州的替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床取得了較為可觀的數(shù)據(jù)表現(xiàn)。更早之前,默沙東宣布PD-1抗體K藥聯(lián)合化療用于晚期無EGFR和ALK基因突變的非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線治療的三期臨床試驗(yàn)keynote-189獲得成功。
此外,PD-1/L1與下一代新的免疫制劑的聯(lián)合,在加強(qiáng)腫瘤的識別、減少毒性方面有著治療優(yōu)勢,或?qū)⒊蔀槁?lián)合治療的熱門方向。百濟(jì)神州也在這方面開展了一些新嘗試,比如替雷利珠單抗與PARP抑制劑的聯(lián)合、與Zymeworks ZW25的聯(lián)合用藥。
李康表示,替雷利珠單抗與Mirati Therapeutics公司的小分子藥物sitravatinib(血管生成抑制劑)的聯(lián)合用藥效果不錯!八哂懈淖兓蚪M調(diào)控功能的作用,也能改變腫瘤微環(huán)境。”另外,百濟(jì)神州產(chǎn)品管線中的CTLA-4抑制劑,目前它和PD-1的聯(lián)合方案也有了成功的案例。
靶向TIGIT產(chǎn)品也是PD-1/L1聯(lián)合治療的潛力趨勢。李康認(rèn)為,TIGIT單抗是PD-1聯(lián)合用藥中最有意義的藥物之一。最近,羅氏表示會展開兩項(xiàng)PD-L1與TIGIT聯(lián)合用藥的II期臨床試驗(yàn),這是兩個免疫藥物的聯(lián)合,分別針對NSCLC和SCLC。百濟(jì)神州的產(chǎn)品線中也有一款TIGIT 抗體,該產(chǎn)品與替雷利珠單抗聯(lián)合用于治療NSCLC也被寄予厚望,其Ⅰ期的劑量爬坡已近尾聲。
另外,百濟(jì)神州還將替雷利珠單抗和管線中的OX40重組蛋白、TIM-3抑制劑、ibrutinib(澤布替尼,BTK抑制劑)結(jié)合,開展聯(lián)合用藥。其中,它和澤布替尼的聯(lián)用主要聚焦在血液瘤方面。“不光是聯(lián)合百濟(jì)神州自己的藥,我們希望聯(lián)合任何能給病人帶來益處的治療手段!崩羁嫡f道。
作者: 秘叢叢 來源:億歐
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