“趕在超齡之前，我打了九價疫苗的第一針�！�25歲的Melody趕上了接種HPV九價疫苗的“末班車”（國內(nèi)該價疫苗的接種年齡上限為26歲）。

HPV（人乳頭狀瘤病毒）感染是引發(fā)宮頸癌的主要病因。

國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，宮頸癌是中國15－44歲女性中的第2大高發(fā)癌癥，僅次于乳腺癌�！�2015中國癌癥統(tǒng)計報告》估計，當(dāng)年我國宮頸癌新發(fā)病例約9．89萬例，死亡人數(shù)約3．05萬，平均每小時就有3人死于宮頸癌。

值得慶幸的一點是，它是目前唯一一種病因明確、可早發(fā)現(xiàn)早預(yù)防的癌癥，HPV疫苗就是預(yù)防宮頸癌的有效方式之一。

隨著近年來女性對自身健康的關(guān)注，越來越多的人像Melody一樣開始“自救”，從疫苗簽發(fā)量逐年攀升的趨勢上可見一斑。

根據(jù)中國食品藥品檢定研究院的數(shù)據(jù)，2017年我國引進(jìn)首批HPV疫苗，當(dāng)年的簽發(fā)量為145．52萬支；2018年為693．6萬支；2019年達(dá)到1018．1萬支，是2017年的7倍。

和國內(nèi)超3億HPV疫苗的適齡女性（9－45歲）人群相比，激增的簽發(fā)量勉強(qiáng)覆蓋1％的人群，供不應(yīng)求的問題日益凸顯。

其中，九價疫苗的供需矛盾尤為尖銳，“搖號接種”、“一針難求”的現(xiàn)象屢見不鮮。深圳衛(wèi)健委的數(shù)據(jù)顯示，深圳2019年第11期九價疫苗搖號中簽率約為2．07％。

很長一段時間內(nèi)，全球范圍內(nèi)HPV疫苗獲批上市的只有GSK（葛蘭素史克）的二價疫苗、默沙東的四價和九價疫苗。2020年4月，首個國產(chǎn)HPV疫苗——馨可寧（二價HPV疫苗）正式上市。其背后的生產(chǎn)商廈門萬泰滄海（以下簡稱萬泰滄海），也隨即成為全球第三家宮頸癌疫苗供應(yīng)商。

二價式微，高價疫苗“受寵”

HPV疫苗的“價”指的是所針對病毒型別的數(shù)量，九價即為能夠預(yù)防9種HPV病毒的感染。

HPV有100多種亞型，大部分為低危型，不會導(dǎo)致宮頸癌。

最主要的高危型是16和18型，70％的宮頸癌由這兩型HPV導(dǎo)致，二價HPV疫苗就是針對這兩種高危型研制。

四價HPV疫苗在此基礎(chǔ)上增加了6和11型，可預(yù)防70％以上的宮頸癌和70％以上的尖銳濕疣。

九價HPV疫苗還覆蓋31、3、45、52及58五種型號，可預(yù)防90％以上的尖銳濕疣和90％以上的宮頸癌。

在注射HPV疫苗后，它發(fā)揮作用的機(jī)制主要是刺激人體產(chǎn)生抗體，這些抗體就能中和病毒，起到防止HPV感染的目的。

縱觀國際市場，自2006年默沙東上市四價HPV疫苗佳達(dá)修（Gardasil）、2007年GSK上市二價HPV疫苗希瑞適（Cervarix）以來，這兩家企業(yè)就一直“霸占”HPV疫苗市場。

2011年后，兩者之間的銷量差距逐漸拉大，GSK的希瑞適被遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩在后面。2014年默沙東上市了九價HPV疫苗佳達(dá)修（Gardasil9）后，希瑞適的銷售額更是斷崖式大跌。HPV疫苗市場從GSK和默沙東的“兩足鼎立”演變成了默沙東一家獨大。

2016年，希瑞適因在美需求極低而退出了美國市場。同年，GSK轉(zhuǎn)向進(jìn)軍中國。彼時，國內(nèi)的HPV疫苗市場幾乎一片空白。

但GSK的希瑞適在中國市場并沒嘗到多久的甜頭。隨著默沙東的四價和九價佳達(dá)修陸續(xù)在國內(nèi)上市，GSK的二價疫苗再次受到?jīng)_擊，市場份額遭遇嚴(yán)重擠壓。

自2018年起，智飛生物就全權(quán)代理默沙東的四價和九價HPV疫苗。其財報顯示，近兩年四價和九價HPV疫苗的簽發(fā)量遙遙領(lǐng)先。2018年默沙東的四價和九價HPV疫苗在國內(nèi)上市即占據(jù)70％的市場，2019年更是超過80％。

但供應(yīng)量跟不上制約了這兩款HPV疫苗的銷售量進(jìn)一步增長。一方面，產(chǎn)能跟不上需求量的爆發(fā)式增長，要供貨給全球70多個國家的默沙東，產(chǎn)能嚴(yán)重不足。另一方面，疫苗上市周期較長，從生產(chǎn)出來到最終在國內(nèi)上市，至少需要一年的時間。

這給國產(chǎn)HPV疫苗留下了可觀的市場空間。

根據(jù)獲批適用年齡段的不同，國內(nèi)HPV疫苗的存量市場主要分為三部分：只能打二價疫苗的9－15歲女性，只能打四價疫苗的27－45歲女性，和三種疫苗都適用的16－26歲女性。

與發(fā)達(dá)國家相反的是，國內(nèi)成年女性，特別是有一定經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)的，接種意愿遠(yuǎn)高于青少年。背后的原因不難理解：一方面，更多高年齡層女性的自我保護(hù)意識被激發(fā)；另一方面，我國HPV疫苗未納入國家免疫計劃，需要受種者自費。

另外，在涉及醫(yī)療健康的相關(guān)選擇上，大多數(shù)消費者更注重效果和安全。HPV疫苗受種者的選擇基本上遵循九價最優(yōu)、四價次之、二價末選的邏輯。

“雖然九價（疫苗）和四價（疫苗）價格差得不算多，但效果差得挺多的�！弊罱鼊偨臃N完九價HPV疫苗第一針的Lotus告訴億歐大健康。

疫苗專家陶黎納則認(rèn)為，單從預(yù)防宮頸癌的角度看，二價和九價HPV疫苗的效果差距不大�！百I普通車還是買寶馬，都可以達(dá)到基本的出行需求。當(dāng)然寶馬可能更安全一點，但不是所有人都必須要買寶馬的。在宮頸癌的預(yù)防上，九價HPV疫苗的效果只是略好一點，但也沒達(dá)到完美的程度�！�

盡管如此，現(xiàn)實中九價疫苗突出的供求矛盾卻客觀存在。國家統(tǒng)計局最新數(shù)據(jù)顯示，九價HPV疫苗的適齡人群（16－26歲）約1．2億。而按照智飛生物2019年九價HPV疫苗批簽發(fā)量332．4萬計算，能夠接種到該疫苗的人數(shù)還不足總數(shù)的1％。如果按照10％的核心人群滲透率，以1298元／針、每人3針計算，國內(nèi)九價HPV疫苗的市場體量將超過467億元。

國產(chǎn)二價HPV疫苗的路在何方

今年4月，萬泰滄海研發(fā)的馨可寧（二價HPV疫苗）上市，打破了國際上僅有兩家HPV疫苗的獨占局面。

萬泰滄海是萬泰生物旗下全資子公司，馨可寧是其與廈門大學(xué)歷時18年共同研發(fā)而成的。截至2020年6月28日，馨可寧年內(nèi)簽發(fā)量已經(jīng)達(dá)到26萬支，覆蓋到16個省份。

不同于GSK的HPV疫苗采用昆蟲細(xì)胞表達(dá)、默沙東HPV疫苗的釀酒酵母表達(dá)，萬泰滄海另辟蹊徑抗原技術(shù)，利用DNA重組科技在大腸桿菌中表達(dá)類病毒顆粒抗原，并運(yùn)用于疫苗生產(chǎn)。青桐資本醫(yī)療投資總監(jiān)薄奧克解釋：“馨可寧的研發(fā)原理是利用細(xì)菌（微生物）表達(dá)，這比培養(yǎng)細(xì)胞和酵母（真菌）的成本要低�！�

馨可寧的低成本也直接體現(xiàn)在了價格上。其每一劑針的價格為329元，比目前國內(nèi)最便宜的HPV疫苗——GSK的希瑞適，還要低43％左右。在陶黎納看來，萬泰生物的二價HPV疫苗在防癌效果相似的情況下，在價格方面具有明顯優(yōu)勢。

但一個不可忽略的問題是，GSK和默沙東的HPV疫苗之爭已經(jīng)證明：“價”（HPV的型別）高者而不是價（HPV疫苗的價格）低者得市場。在此背景下，萬泰生物推出被美國市場“拋棄”的二價HPV疫苗，市場留給它的空間還有多少？

“短期內(nèi)它還無法撼動兩大巨頭的市場，只能說撬一塊未成年人市場�！北�奧克認(rèn)為，馨可寧看到了低年齡組和下沉市場的機(jī)會。

雖然其適齡接種人群為9－45歲的女性，但鑒于成年女性多傾向于選擇四價和九價HPV疫苗，馨可寧不得不以低年齡組作為受眾的突破口。另外，在其價格優(yōu)勢的基礎(chǔ)上，馨可寧可以采取差異化的競爭策略，避開兩大巨頭鏖戰(zhàn)的一線城市，在二三線城市快速打開市場。

實際上，推出二價HPV疫苗馨可寧只是萬泰生物開局的第一步。面對四價和九價HPV疫苗簽發(fā)量的強(qiáng)勁增長，萬泰生物不可能放棄這塊“肥肉”。目前其九價HPV疫苗已經(jīng)進(jìn)入II期臨床，這也是全球第二個、中國首個申請臨床試驗的九價HPV疫苗。

與此同時，GSK也痛定思痛，不想再吃低“價”的虧。2019年，GSK與萬泰滄海簽署了一項合作協(xié)議，宣布雙方將聯(lián)合研發(fā)新一代HPV疫苗。

據(jù)陶黎納介紹，目前大部分的HPV疫苗會根據(jù)HPV的亞型一一對應(yīng)研發(fā)，但萬泰滄海的創(chuàng)新抗原技術(shù)平臺可以實現(xiàn)一對多，比如同一個蛋白可以應(yīng)對三個型別的病毒。

       研發(fā)駛?cè)肟燔嚨溃�讓“價”再飛一會兒

先“出圈”的馨可寧是國內(nèi)密集研發(fā)HPV疫苗的縮影。實際上，它所在賽道的各家企業(yè)都正在加快研發(fā)速度。

截至目前，我國有4個HPV疫苗產(chǎn)品已獲批上市，1項進(jìn)入藥品生產(chǎn)注冊審批階段。1項正在開展III期臨床試驗，5項正在開展II期臨床試驗，7項正在開展I期臨床試驗。

這是一個亟需開墾的藍(lán)海市場。中國食品藥品檢定研究院數(shù)據(jù)顯示，中國9－45歲潛在接種HPV疫苗的人群約3．56億人，按照每人最多接種3針計算，國內(nèi)HPV疫苗市場缺口將超10億支。以目前最低價的二價HPV疫苗（馨可寧，329元／只）計算，該市場的規(guī)模最少有3290億元。

越來越多的企業(yè)“一頭扎進(jìn)”這個廣闊賽道，第2個國產(chǎn)HPV疫苗也即將出現(xiàn)。

6月15日，沃森生物發(fā)布公告表示，其旗下子公司上海澤潤的二價HPV疫苗已進(jìn)入藥品生產(chǎn)注冊審批階段。另外，上海潤澤還獲得了九價宮頸癌疫苗的臨床試驗許可。

除了研發(fā)常規(guī)的二價、四價和九價HPV疫苗，還有一些公司正在研發(fā)更高價疫苗，如北京諾寧的十四價HPV疫苗和中生生物的十一價HPV疫苗。

從技術(shù)角度看，目前HPV疫苗的主要發(fā)展方向包括：多價、表達(dá)體系、L2蛋白和治療性疫苗。

總體來看，目前國產(chǎn)九價及更高價疫苗還處于臨床階段，雖然短期內(nèi)有萬泰生物、澤潤生物的二價HPV疫苗上市，但與默沙東的九價HPV疫苗相比競爭力仍然較弱。

目前看來，在國內(nèi)仍然是HPV疫苗存量市場的情況下，默沙東的四價和九價HPV疫苗將隨著放量而繼續(xù)占領(lǐng)市場。

智飛生物作為默沙東HPV疫苗的國內(nèi)獨家代理，將享有較長時間的紅利期。智飛生物2019年表現(xiàn)亮眼，憑借疫苗產(chǎn)品代理業(yè)務(wù)，總營收大增102．5％。其中四價HPV疫苗和九價HPV疫苗全年簽發(fā)數(shù)量分別實現(xiàn)了同比增長45．88％、173．35％。

而作為國內(nèi)首個上市二價HPV疫苗的企業(yè)，萬泰生物具有先發(fā)優(yōu)勢。緊隨其后的各家公司，也都在觀望它放量之后的真實表現(xiàn)。

“疫苗企業(yè)一般都是研發(fā)型企業(yè)，萬泰生物在研發(fā)上多少是領(lǐng)先的。接下來就是銷售的考驗，只有把產(chǎn)品推出去才能做大市場。”和君咨詢醫(yī)藥醫(yī)療事業(yè)部業(yè)務(wù)合伙人陳建國向億歐大健康這樣分析。

未來國內(nèi)的HPV疫苗市場可能將是“一大多小”的競爭格局，一指的是默沙東，而多指的是國內(nèi)多家研發(fā)企業(yè)。不排除有技術(shù)創(chuàng)新、性價比高的HPV疫苗，將在一眾藥物中脫穎而出。

后記

截至2020年1月，已有超過100個國家和地區(qū)將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃，超過75個國家和地區(qū)對9－14歲女孩采用兩劑次免疫程序。但我國9－14歲女孩的HPV疫苗覆蓋率相對落后：9－45歲女性的HPV疫苗接種率不足0．05％，其中9－14歲女性在接種人群中占比不足5％。

在今年兩會期間，全國政協(xié)委員于魯明建議將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃（9－14歲女孩免費接種），努力將宮頸癌疾病對我國女性的威脅降到最低。

“未來10年甚至20年內(nèi)，HPV疫苗都不太可能納入醫(yī)保或者國家免疫計劃。”陶黎納表示，從重要性講，HPV疫苗還排不上號。前面至少還有兩個更緊迫的疫苗（肺炎疫苗流感嗜血桿菌疫苗和13價肺炎疫苗）還在排隊。

實際上，HPV疫苗接種要趁早。前北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)師的龔曉明曾撰文解釋，HPV 疫苗重點在預(yù)防而不是治療，未成年首次性暴露前接種HPV疫苗要比成年后接種效果更明顯。

而且值得注意的是，HPV疫苗不能替代宮頸癌篩查。世衛(wèi)組織建議對9－14歲女孩實施接種，30歲及以上女性預(yù)防宮頸癌的最佳方法則是定期進(jìn)行病變篩查和治療。

但一個客觀的現(xiàn)實是，中國女性從小缺乏性健康和性保護(hù)教育。青少年HPV疫苗接種率極低的深層原因，與這方面教育的缺失緊密相關(guān)。

Lotus認(rèn)為，大家應(yīng)該正視接種HPV疫苗這件事，學(xué)校也可以開設(shè)生理健康課加強(qiáng)科普。“我最大的困惑是渠道和信息都不太透明，除了看在豆瓣、知乎、小紅書等攻略，沒有特別權(quán)威的渠道能讓我了解它。”

成年之后，她們開始自救。

“打完（疫苗）之后，感覺自己還可以多活10年�！蓖瑯咏臃N了九價HPV疫苗的Miranda覺得，自己得到了更多的安全感。

（實習(xí)生哈冷羽、趙清怡對本文亦有貢獻(xiàn)）

致謝：

感謝以下人士在寫作過程中提供的觀點和幫助，排名不分前后：

疫苗專家陶黎納，青桐資本醫(yī)療投資總監(jiān)薄奧克，和君咨詢醫(yī)藥醫(yī)療投資經(jīng)理陳建國，醫(yī)生李彥敏，HPV疫苗接種者M(jìn)elody、Lotus和Miranda等。

作者： 秘叢叢 來源：億歐