近日，動(dòng)脈網(wǎng)獲悉，美國(guó)生物制藥公司Inozyme Pharma在納斯達(dá)克上市（股票代碼為“ INZY”），上市當(dāng)天以每股16．00美元的價(jià)格首次公開(kāi)發(fā)行7，000，000股普通股。截至7月30日，行使超額配股權(quán)后，Inozyme Pharma總計(jì)發(fā)行805萬(wàn)股，最終發(fā)行規(guī)模達(dá)1．288億美元（約合人民幣8．95億元）。

Inozyme Pharma歷史融資情況

Inozyme Pharma創(chuàng)立于2016年，總部位于馬薩諸塞州波士頓，是一家專注罕見(jiàn)病領(lǐng)域的生物制藥公司，致力于開(kāi)發(fā)新型療法治療異常礦化疾病，主要包括ENPP1缺乏癥、ABCC6缺乏癥等。這些疾病會(huì)影響人體的血管、軟組織和骨骼，進(jìn)而使人體逐漸衰弱，并可能危及生命。

Axel Bolte是Inozyme的總裁兼首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人，也是IVERIC bio的董事會(huì)成員。Bolte本科畢業(yè)于瑞士蘇黎世的瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院，主修生物化學(xué)，后在瑞士圣加侖大學(xué)進(jìn)修，獲得工商管理碩士學(xué)位。

Bolte之前曾在HBM Partners AG（一家生命科學(xué)行業(yè)的投資顧問(wèn)服務(wù)提供商）中擔(dān)任風(fēng)險(xiǎn)合伙人、投資顧問(wèn)，還在Healthcare Venture Capital工作了16年。創(chuàng)辦Inozyme之前，Bolte一直專注于醫(yī)療保健，尤其是在藥品、生物技術(shù)、藥品開(kāi)發(fā)等方面。他在藥品的交易采購(gòu)、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、聯(lián)合監(jiān)控等方面獲得了豐富的經(jīng)驗(yàn)。Bolte還曾是Turos Capital AG的創(chuàng)始人、Allena Pharmaceuticals、Nabriva Therapeutics和PTC Therapeutics的董事會(huì)成員。

異常礦化疾病亟待解決

由于患者相關(guān)基因發(fā)生病變，導(dǎo)致身體礦化途徑代謝異常而引發(fā)的異常礦化疾病是一類遺傳性罕見(jiàn)病。

在功能正常的礦化途徑中，由ENPP1基因編碼的蛋白酶將ATP裂解為焦磷酸或PPi，以及單磷酸腺苷或AMP。PPi是有效的礦化調(diào)節(jié)劑，能控制骨骼中鈣晶體沉積的速率。而AMP被進(jìn)一步代謝為腺苷，腺苷是一種有效的細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)劑，在調(diào)節(jié)血管對(duì)損傷的反應(yīng)方面發(fā)揮了很大的作用，同時(shí)還負(fù)責(zé)防止新內(nèi)膜增生，防止血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)。

ENPP1缺乏癥是由ENPP1基因突變引起代謝錯(cuò)誤的先天性罕見(jiàn)遺傳病，在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中常稱其為常染色體隱性低磷酸鹽病2型或ARHR2。全世界大概有11，000－12，000個(gè)人患有這種疾病。該疾病屬于隱性遺傳病，由于遺傳基因發(fā)生突變而導(dǎo)致ENPP1酶活性降低或缺失。

ENPP1缺乏會(huì)導(dǎo)致血漿中的焦磷酸或PPi和AMP（腺苷的前體）處于低水平，這會(huì)導(dǎo)致血管新內(nèi)膜增生，伴有較高的早期死亡率和長(zhǎng)期發(fā)病率。ENPP1缺乏癥發(fā)生于患者一生中，最早從胎兒發(fā)育開(kāi)始并延續(xù)到成年。

ENPP1缺乏的兒童表現(xiàn)特征是血管和器官的持續(xù)鈣化和佝僂病的發(fā)生。由于兒童骨骼動(dòng)脈持續(xù)鈣化，促使其骨骼產(chǎn)生一種成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的激素，導(dǎo)致腎臟出現(xiàn)問(wèn)題，進(jìn)而患病。該病會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的骨骼畸形，使得患者身材矮小，出現(xiàn)嚴(yán)重骨痛現(xiàn)象，還會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，ENPP1缺乏癥的兒童可能會(huì)因成年牙齒變形而導(dǎo)致關(guān)節(jié)鈣化過(guò)多和牙齒問(wèn)題，使患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。

在成年期，除了持續(xù)的血管和器官鈣化外，ENPP1缺乏癥還表現(xiàn)為骨軟化癥，這會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的骨痛，疲勞，肌無(wú)力和骨折的風(fēng)險(xiǎn)�；加蠩NPP1缺乏癥的成年人會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的功能和認(rèn)知障礙，日�；顒�(dòng)能力嚴(yán)重受限，生活質(zhì)量降低。

ABCC6缺乏癥則是由ABCC6基因突變引起代謝錯(cuò)誤的先天性罕見(jiàn)遺傳病，這種疾病影響了全世界超過(guò)67，000個(gè)人。ABCC6缺乏癥也屬于隱性遺傳病，由于遺傳基因發(fā)生突變導(dǎo)致了ABCC6蛋白質(zhì)活性降低或缺失。ABCC6缺乏也會(huì)導(dǎo)致血漿中的PPi水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致全身血管和整個(gè)軟組織的病理性礦化。ABCC6缺乏癥可能會(huì)導(dǎo)致失明，使患者產(chǎn)生危及生命的心血管并發(fā)癥和皮膚鈣化。

異常礦化和新內(nèi)膜增生也可能出現(xiàn)在非遺傳疾病中。

脈管系統(tǒng)中的新內(nèi)膜增生是許多非遺傳性疾病的標(biāo)志，鈣化病就是其中之一。鈣化抑制是慢性腎臟疾病的一種表現(xiàn)，與低水平的PPi有關(guān)，其特征表現(xiàn)為人體皮膚和脂肪中的脈管系統(tǒng)發(fā)生病理性鈣化現(xiàn)象，進(jìn)而導(dǎo)致血栓和皮膚潰瘍。

這類異常礦化疾病的發(fā)病原因雖與基因缺陷類的異常礦化疾病有所不同，但都是由于患者體內(nèi)的PPi含量不正常所致，這使得Inozyme研發(fā)的藥物擴(kuò)大了其適應(yīng)證范圍。

INZ－701：替代病變基因，維持人體正常代謝

基于這一高度未滿足的醫(yī)療需求領(lǐng)域，Inozyme開(kāi)展了INZ－701研究項(xiàng)目。INZ－701是一種可溶性蛋白，旨在糾正因ENPP1和ABCC6基因突變而導(dǎo)致的礦化途徑缺陷。上文已經(jīng)提到，該礦化途徑是調(diào)節(jié)人體體內(nèi)鈣沉積的關(guān)鍵，同時(shí)還與新內(nèi)膜的增生、血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞的過(guò)度生長(zhǎng)有關(guān)。

INZ－701通過(guò)恢復(fù)ENiP1缺乏癥的PPi與腺苷的正常平衡含量，彌補(bǔ)因ENPP1或ABCC6單基因遺傳病變而喪失的酶功能，以保持人體內(nèi)環(huán)境平衡不受到破壞，使相關(guān)代謝過(guò)程得以正常進(jìn)行。

INZ－701的給藥方式為皮下給藥。給藥后，INZ－701會(huì)將血液中的血藥濃度維持在恒定狀態(tài)，藥效通常也能維持長(zhǎng)達(dá)一周的時(shí)間，解決了頻繁間隔時(shí)間給藥的麻煩。

INZ－701力圖“扮演”天然ENPP1的角色。像天然的ENPP1一樣，INZ－701催化細(xì)胞外ATP和其他核苷酸蛋白進(jìn)行相關(guān)代謝，將ATP裂解為PPi和AMP（腺苷的前體）。

專利保護(hù)＋“孤兒藥”稱號(hào)，INZ－701研發(fā)提速

目前，Inozyme的INZ－701項(xiàng)目已經(jīng)順利完成了臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，有了可靠數(shù)據(jù)支持后續(xù)項(xiàng)目的進(jìn)行。該開(kāi)發(fā)項(xiàng)目同時(shí)也受到專有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)。

近年來(lái)，為了加大對(duì)罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)的力度、鼓勵(lì)制藥企業(yè)研究罕見(jiàn)病藥物，美國(guó)政府出臺(tái)了一系列相關(guān)政策。這使得美國(guó)一度被很多企業(yè)看做是研發(fā)孤兒藥“重磅炸彈”的搖籃。縮減罕見(jiàn)病藥物審批周期、推出研究?jī)?yōu)先特權(quán)等舉措讓眾多藥企紛紛加入了開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)病藥物的洪流。Inozyme無(wú)疑是其中之一。

目前，INZ－701已被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）授予了孤兒藥名稱，用于治療ENPP1缺乏癥。這意味著INZ－701將擁有50％的稅收優(yōu)惠以及豁免使用費(fèi)，成功上市后將擁有7年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。

Inozyme預(yù)計(jì)在今年下半年向FDA提交INZ－701的研究性新藥申請(qǐng)（IND）和歐洲臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（CTA），之后會(huì)推進(jìn)INZ－701項(xiàng)目進(jìn)行兩項(xiàng)獨(dú)立的1／2期臨床試驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目一項(xiàng)在美國(guó)和歐洲兩個(gè)地區(qū)進(jìn)行，專門針對(duì)ENPP1缺乏癥的患者；另一項(xiàng)在歐洲進(jìn)行，專門針對(duì)ABCC6缺乏癥的患者。

作者：陳宣合