專注罕見(jiàn)病領(lǐng)域,開(kāi)發(fā)異常礦化疾病新型療法
近日,動(dòng)脈網(wǎng)獲悉,美國(guó)生物制藥公司Inozyme Pharma在納斯達(dá)克上市(股票代碼為“ INZY”),上市當(dāng)天以每股16.00美元的價(jià)格首次公開(kāi)發(fā)行7,000,000股普通股。截至7月30日,行使超額配股權(quán)后,Inozyme Pharma總計(jì)發(fā)行805萬(wàn)股,最終發(fā)行規(guī)模達(dá)1.288億美元(約合人民幣8.95億元)。
Inozyme Pharma歷史融資情況
Inozyme Pharma創(chuàng)立于2016年,總部位于馬薩諸塞州波士頓,是一家專注罕見(jiàn)病領(lǐng)域的生物制藥公司,致力于開(kāi)發(fā)新型療法治療異常礦化疾病,主要包括ENPP1缺乏癥、ABCC6缺乏癥等。這些疾病會(huì)影響人體的血管、軟組織和骨骼,進(jìn)而使人體逐漸衰弱,并可能危及生命。
Axel Bolte是Inozyme的總裁兼首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人,也是IVERIC bio的董事會(huì)成員。Bolte本科畢業(yè)于瑞士蘇黎世的瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院,主修生物化學(xué),后在瑞士圣加侖大學(xué)進(jìn)修,獲得工商管理碩士學(xué)位。
Bolte之前曾在HBM Partners AG(一家生命科學(xué)行業(yè)的投資顧問(wèn)服務(wù)提供商)中擔(dān)任風(fēng)險(xiǎn)合伙人、投資顧問(wèn),還在Healthcare Venture Capital工作了16年。創(chuàng)辦Inozyme之前,Bolte一直專注于醫(yī)療保健,尤其是在藥品、生物技術(shù)、藥品開(kāi)發(fā)等方面。他在藥品的交易采購(gòu)、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、聯(lián)合監(jiān)控等方面獲得了豐富的經(jīng)驗(yàn)。Bolte還曾是Turos Capital AG的創(chuàng)始人、Allena Pharmaceuticals、Nabriva Therapeutics和PTC Therapeutics的董事會(huì)成員。
異常礦化疾病亟待解決
由于患者相關(guān)基因發(fā)生病變,導(dǎo)致身體礦化途徑代謝異常而引發(fā)的異常礦化疾病是一類遺傳性罕見(jiàn)病。
在功能正常的礦化途徑中,由ENPP1基因編碼的蛋白酶將ATP裂解為焦磷酸或PPi,以及單磷酸腺苷或AMP。PPi是有效的礦化調(diào)節(jié)劑,能控制骨骼中鈣晶體沉積的速率。而AMP被進(jìn)一步代謝為腺苷,腺苷是一種有效的細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)劑,在調(diào)節(jié)血管對(duì)損傷的反應(yīng)方面發(fā)揮了很大的作用,同時(shí)還負(fù)責(zé)防止新內(nèi)膜增生,防止血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)。
ENPP1缺乏癥是由ENPP1基因突變引起代謝錯(cuò)誤的先天性罕見(jiàn)遺傳病,在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中常稱其為常染色體隱性低磷酸鹽病2型或ARHR2。全世界大概有11,000-12,000個(gè)人患有這種疾病。該疾病屬于隱性遺傳病,由于遺傳基因發(fā)生突變而導(dǎo)致ENPP1酶活性降低或缺失。
ENPP1缺乏會(huì)導(dǎo)致血漿中的焦磷酸或PPi和AMP(腺苷的前體)處于低水平,這會(huì)導(dǎo)致血管新內(nèi)膜增生,伴有較高的早期死亡率和長(zhǎng)期發(fā)病率。ENPP1缺乏癥發(fā)生于患者一生中,最早從胎兒發(fā)育開(kāi)始并延續(xù)到成年。
ENPP1缺乏的兒童表現(xiàn)特征是血管和器官的持續(xù)鈣化和佝僂病的發(fā)生。由于兒童骨骼動(dòng)脈持續(xù)鈣化,促使其骨骼產(chǎn)生一種成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的激素,導(dǎo)致腎臟出現(xiàn)問(wèn)題,進(jìn)而患病。該病會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的骨骼畸形,使得患者身材矮小,出現(xiàn)嚴(yán)重骨痛現(xiàn)象,還會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。除此之外,ENPP1缺乏癥的兒童可能會(huì)因成年牙齒變形而導(dǎo)致關(guān)節(jié)鈣化過(guò)多和牙齒問(wèn)題,使患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。
在成年期,除了持續(xù)的血管和器官鈣化外,ENPP1缺乏癥還表現(xiàn)為骨軟化癥,這會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的骨痛,疲勞,肌無(wú)力和骨折的風(fēng)險(xiǎn);加蠩NPP1缺乏癥的成年人會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的功能和認(rèn)知障礙,日;顒(dòng)能力嚴(yán)重受限,生活質(zhì)量降低。
ABCC6缺乏癥則是由ABCC6基因突變引起代謝錯(cuò)誤的先天性罕見(jiàn)遺傳病,這種疾病影響了全世界超過(guò)67,000個(gè)人。ABCC6缺乏癥也屬于隱性遺傳病,由于遺傳基因發(fā)生突變導(dǎo)致了ABCC6蛋白質(zhì)活性降低或缺失。ABCC6缺乏也會(huì)導(dǎo)致血漿中的PPi水平降低,進(jìn)而導(dǎo)致全身血管和整個(gè)軟組織的病理性礦化。ABCC6缺乏癥可能會(huì)導(dǎo)致失明,使患者產(chǎn)生危及生命的心血管并發(fā)癥和皮膚鈣化。
異常礦化和新內(nèi)膜增生也可能出現(xiàn)在非遺傳疾病中。
脈管系統(tǒng)中的新內(nèi)膜增生是許多非遺傳性疾病的標(biāo)志,鈣化病就是其中之一。鈣化抑制是慢性腎臟疾病的一種表現(xiàn),與低水平的PPi有關(guān),其特征表現(xiàn)為人體皮膚和脂肪中的脈管系統(tǒng)發(fā)生病理性鈣化現(xiàn)象,進(jìn)而導(dǎo)致血栓和皮膚潰瘍。
這類異常礦化疾病的發(fā)病原因雖與基因缺陷類的異常礦化疾病有所不同,但都是由于患者體內(nèi)的PPi含量不正常所致,這使得Inozyme研發(fā)的藥物擴(kuò)大了其適應(yīng)證范圍。
INZ-701:替代病變基因,維持人體正常代謝
基于這一高度未滿足的醫(yī)療需求領(lǐng)域,Inozyme開(kāi)展了INZ-701研究項(xiàng)目。INZ-701是一種可溶性蛋白,旨在糾正因ENPP1和ABCC6基因突變而導(dǎo)致的礦化途徑缺陷。上文已經(jīng)提到,該礦化途徑是調(diào)節(jié)人體體內(nèi)鈣沉積的關(guān)鍵,同時(shí)還與新內(nèi)膜的增生、血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞的過(guò)度生長(zhǎng)有關(guān)。
INZ-701通過(guò)恢復(fù)ENiP1缺乏癥的PPi與腺苷的正常平衡含量,彌補(bǔ)因ENPP1或ABCC6單基因遺傳病變而喪失的酶功能,以保持人體內(nèi)環(huán)境平衡不受到破壞,使相關(guān)代謝過(guò)程得以正常進(jìn)行。
INZ-701的給藥方式為皮下給藥。給藥后,INZ-701會(huì)將血液中的血藥濃度維持在恒定狀態(tài),藥效通常也能維持長(zhǎng)達(dá)一周的時(shí)間,解決了頻繁間隔時(shí)間給藥的麻煩。
INZ-701力圖“扮演”天然ENPP1的角色。像天然的ENPP1一樣,INZ-701催化細(xì)胞外ATP和其他核苷酸蛋白進(jìn)行相關(guān)代謝,將ATP裂解為PPi和AMP(腺苷的前體)。
專利保護(hù)+“孤兒藥”稱號(hào),INZ-701研發(fā)提速
目前,Inozyme的INZ-701項(xiàng)目已經(jīng)順利完成了臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn),有了可靠數(shù)據(jù)支持后續(xù)項(xiàng)目的進(jìn)行。該開(kāi)發(fā)項(xiàng)目同時(shí)也受到專有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)。
近年來(lái),為了加大對(duì)罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)的力度、鼓勵(lì)制藥企業(yè)研究罕見(jiàn)病藥物,美國(guó)政府出臺(tái)了一系列相關(guān)政策。這使得美國(guó)一度被很多企業(yè)看做是研發(fā)孤兒藥“重磅炸彈”的搖籃。縮減罕見(jiàn)病藥物審批周期、推出研究?jī)?yōu)先特權(quán)等舉措讓眾多藥企紛紛加入了開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)病藥物的洪流。Inozyme無(wú)疑是其中之一。
目前,INZ-701已被FDA和歐洲藥品管理局(EMA)授予了孤兒藥名稱,用于治療ENPP1缺乏癥。這意味著INZ-701將擁有50%的稅收優(yōu)惠以及豁免使用費(fèi),成功上市后將擁有7年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。
Inozyme預(yù)計(jì)在今年下半年向FDA提交INZ-701的研究性新藥申請(qǐng)(IND)和歐洲臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(CTA),之后會(huì)推進(jìn)INZ-701項(xiàng)目進(jìn)行兩項(xiàng)獨(dú)立的1/2期臨床試驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目一項(xiàng)在美國(guó)和歐洲兩個(gè)地區(qū)進(jìn)行,專門針對(duì)ENPP1缺乏癥的患者;另一項(xiàng)在歐洲進(jìn)行,專門針對(duì)ABCC6缺乏癥的患者。
作者:陳宣合
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