眼部藥物遞送系統(tǒng)是近年來(lái)學(xué)術(shù)和工業(yè)界最為關(guān)注的焦點(diǎn)之一。在歐美，羅氏、艾爾建等大型制藥公司，以及Graybug、Kodiak等初創(chuàng)公司都將先進(jìn)藥物遞送系統(tǒng)作為眼科藥物開發(fā)的核心。而在國(guó)內(nèi)，由于技術(shù)壁壘高，少有專注眼部藥物遞送系統(tǒng)開發(fā)的企業(yè)，大多是以研發(fā)仿制藥或是取得國(guó)外產(chǎn)品的大中華區(qū)授權(quán)為主。

眼部藥物系統(tǒng)的高壁壘由眼部獨(dú)特的生理結(jié)構(gòu)和行業(yè)的特殊性決定。眼睛是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中唯一延伸至體表的器官，因此身體設(shè)計(jì)了很多靜態(tài)和動(dòng)態(tài)“機(jī)關(guān)”保護(hù)眼睛免受外界侵?jǐn)_，但這些保護(hù)機(jī)制也使得藥物難以被遞送到眼部的病變組織。另外，藥物遞送系統(tǒng)涉及生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、高分子物理、生物材料等學(xué)科內(nèi)容，要求研究者擁有跨學(xué)科的思維及協(xié)同合作的能力。

科凝生物制藥是一家基于先進(jìn)遞送系統(tǒng)的眼科創(chuàng)新藥企，科凝生物目前已經(jīng)自主研發(fā)出兩項(xiàng)眼部藥物遞送系統(tǒng)——elaSS？眼表給藥系統(tǒng)和DynaMC？眼底長(zhǎng)效蛋白藥物緩釋系統(tǒng)，旗下在研產(chǎn)品聚焦隱形眼鏡不適癥、干眼癥、老年黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫等重大未滿足臨床需求。

科凝生物聯(lián)合創(chuàng)始人與顧問(wèn)科學(xué)家周迎教授是創(chuàng)新藥物遞送系統(tǒng)專家。周迎教授畢業(yè)于麻省理工Robert Langer實(shí)驗(yàn)室，并有四年的跨國(guó)藥企研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)任香港科技大學(xué)化學(xué)及生物工程系教授，生物工程項(xiàng)目主任及香港生物科技協(xié)會(huì)副主席。

科凝生物聯(lián)合創(chuàng)始人，CEO及CSO余渝博士在香港科技大學(xué)獲得本科及博士學(xué)位，曾作為聯(lián)合申請(qǐng)人和主要參與者領(lǐng)導(dǎo)多個(gè)香港特區(qū)，中國(guó)內(nèi)地及美國(guó)的政府或工業(yè)界項(xiàng)目，有超過(guò)13年的眼部創(chuàng)新藥物遞送系統(tǒng)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，是科凝7項(xiàng)核心專利的發(fā)明人。

左：科凝生物聯(lián)合創(chuàng)始人與顧問(wèn)科學(xué)家周迎教授

右：科凝生物聯(lián)合創(chuàng)始人、CEO及CSO余渝博士

在10余年前，眼部藥物遞送系統(tǒng)尚是冷門領(lǐng)域之時(shí)，科凝生物創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)就前瞻性地認(rèn)識(shí)到了眼部藥物遞送系統(tǒng)的巨大發(fā)展前景，并在此后10余年時(shí)間里持續(xù)進(jìn)行了大量高分子理論及生物材料實(shí)驗(yàn)研究，申請(qǐng)了多個(gè)底層創(chuàng)新技術(shù)專利，逐步構(gòu)建起科凝生物的技術(shù)壁壘，到了2015年，余博士注意到不論是眼表還是眼底藥物遞送系統(tǒng)都開始受到制藥企業(yè)和資本市場(chǎng)的青睞，而創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)自身技術(shù)積累也已逐漸成熟，于是余博士在2016年底成立了科凝生物，并在2018年正式運(yùn)營(yíng)。

余渝博士表示，科凝的核心研發(fā)團(tuán)隊(duì)有著很強(qiáng)的創(chuàng)新產(chǎn)品商業(yè)轉(zhuǎn)化能力，成員都有著豐富的工業(yè)界或?qū)W術(shù)界經(jīng)驗(yàn)。研發(fā)總監(jiān)周冠群先生在加入科凝前是李氏大藥廠新藥研發(fā)的核心成員，有16年的新藥開發(fā)經(jīng)驗(yàn)；研發(fā)工程師李蘭畢業(yè)于中科院寧波材料所，并在藥明康德工藝研發(fā)部有多年的研發(fā)及擴(kuò)大生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)；首席化學(xué)家孫哲遜博士在康奈爾大學(xué)獲得碩士及博士學(xué)位，并曾在跨國(guó)公司進(jìn)行研發(fā)工作。

眼表藥物遞送系統(tǒng)：固液雙態(tài)性，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效緩釋和潤(rùn)滑

傳統(tǒng)眼表藥物遞送系統(tǒng)聚焦于開發(fā)可與眼表淚膜相互作用的體系，如離子敏感型原位凝膠，含有巰基的高分子或能穿透粘膜的納米顆粒等。這些作用通常只能在界面進(jìn)行，而滴眼液的體積（～50ul）是眼表粘膜（～5ul） 體積的十倍，所以大部分的滴眼液都會(huì)通過(guò)眼表清除機(jī)制從淚小管流走。

科凝生物認(rèn)為，眼表藥物遞送系統(tǒng)開發(fā)的關(guān)鍵在于減緩淚小管對(duì)眼表物質(zhì)的清除率。公司研發(fā)的elaSS眼表給藥系統(tǒng)采用固液雙態(tài)性的共價(jià)交聯(lián)柔性凝膠，是現(xiàn)有發(fā)表記錄中最柔軟的合成固體，比一般醫(yī)用凝膠的硬度低2－3個(gè)數(shù)量級(jí)，由公司核心團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)7年研發(fā)而成。

elaSS一方面是擁有固定特征的彈性體，能大大降低淚小管的清除率，另一方面其液體特性又可以像滴眼液一般滴入并均勻分布在眼表，具備長(zhǎng)期潤(rùn)滑效果且不會(huì)產(chǎn)生異物感。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，elaSS凝膠自身及被包被的分子，均可在眼表存留數(shù)小時(shí)，實(shí)現(xiàn)眼部粘膜表面的長(zhǎng)效藥物緩釋及潤(rùn)滑，相比傳統(tǒng)藥物緩釋能力提高至少20倍。

PN－A001是科凝基于elaSS平臺(tái)開發(fā)的干眼癥新藥。干眼癥是最常見的眼科疾病之一。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，干眼癥在20歲以上人群發(fā)病率為20％，在65歲以上人群中的發(fā)病率高達(dá)65％，全球市場(chǎng)規(guī)模達(dá)200億人民幣。在前期研究中，科凝與獸醫(yī)科學(xué)院周威賢醫(yī)生合作，對(duì)十余只環(huán)孢素治療無(wú)效的寵物狗進(jìn)行寵物臨床研究，經(jīng)過(guò)一個(gè)月治療，原本不響應(yīng)環(huán)孢素的寵物，超過(guò)65％有至少一項(xiàng)臨床表征改善，超過(guò)55％有四項(xiàng)臨床表征改善。這意味著，PN－A003有潛力成為干眼癥治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

PN－A001是科凝生物基于elaSS平臺(tái)研發(fā)的用于治療隱形眼鏡不適癥的快速商業(yè)化路線產(chǎn)品。隱形眼鏡不適癥是一種特殊的干眼癥，指與佩戴隱形眼鏡相關(guān)的周期性或持續(xù)性眼部不適感。全球超過(guò)1．5億隱形眼鏡佩戴者中，有約50％為隱形眼鏡不適癥患者。全球市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)70億人民幣。

PN－A001能在鏡片和角膜之間形成柔軟的長(zhǎng)效緩沖層，保護(hù)角膜上皮細(xì)胞免受鏡片和角膜之間的摩擦引起的傷害�？颇�生物相信，PN－A001將是治療隱形眼鏡不適癥的革命性療法。 PN－A001可在中國(guó)、美國(guó)及歐盟作為醫(yī)療器械注冊(cè)，預(yù)計(jì)3年內(nèi)可在歐洲率先進(jìn)入市場(chǎng)。

左：elaSS結(jié)構(gòu)示意圖

右：DynaMC結(jié)構(gòu)示意圖

眼底藥物遞送系統(tǒng)：實(shí)現(xiàn)每6個(gè)月給藥一次的長(zhǎng)效緩釋

DynaMC眼底長(zhǎng)效蛋白藥物緩釋系統(tǒng)是科凝生物旗下另一個(gè)眼部藥物遞送系統(tǒng)。

傳統(tǒng)眼底緩釋系統(tǒng)在包被藥物時(shí)需要用到有機(jī)溶劑等與蛋白藥物不相容的工藝，不適合抗體的緩釋。而蛋白質(zhì)的親水特性，會(huì)讓許多緩釋系統(tǒng)緩釋及降解速度過(guò)快，達(dá)不到六個(gè)月緩釋的時(shí)間。除此之外，眼內(nèi)的獨(dú)特免疫系統(tǒng)也使許多生物相容的緩釋體系（例如PLGA微球），用于眼底注射時(shí)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。

因此，眼底藥物遞送系統(tǒng)又被稱為緩控釋領(lǐng)域的 “圣杯”，幾乎所有開發(fā)眼科藥物的跨國(guó)制藥公司，都在積極推進(jìn)多個(gè)眼部長(zhǎng)效抗－VEGF緩釋項(xiàng)目。而歐盟更在“Horizon 2020”名下，以400萬(wàn)歐元經(jīng)費(fèi)聯(lián)合15家科研院所，開展名為“OcuTher”的眼部藥物遞送系統(tǒng)科技攻關(guān)項(xiàng)目。但到目前為止，大部分的項(xiàng)目都處在臨床前或早期臨床的階段。

科凝生物創(chuàng)始人通過(guò)10多年持續(xù)的研究，開創(chuàng)了新的高分子物理理論，并以此作為眼部蛋白緩釋載體的理性設(shè)計(jì)基礎(chǔ)，拋棄了前人以試錯(cuò)為基礎(chǔ)的開發(fā)模式。DynaMC由致密交聯(lián)的可降解高分子網(wǎng)絡(luò)組成，可以將蛋白物理性包裹在內(nèi)，通過(guò)調(diào)控高分子的微觀結(jié)構(gòu)及降解速率，達(dá)到蛋白質(zhì)藥物長(zhǎng)效給藥的目的。

公司以DynaMC開發(fā)的眼部抗－VEGF蛋白緩釋藥物PN－P001，用于治療濕性黃斑病變和糖尿病視網(wǎng)膜病變，可準(zhǔn)確調(diào)控載體初始孔徑大小及骨架降解速率，將抗－VEGF蛋白緩釋時(shí)間延長(zhǎng)至6個(gè)月以上，并通過(guò)獨(dú)特的生物材料設(shè)計(jì)，避免眼部的免疫反應(yīng)，是已發(fā)表研究成果中唯一可以做到靈長(zhǎng)類動(dòng)物眼內(nèi)6個(gè)月抗－VEGF體內(nèi)緩釋的生物相容體系。

打造全球藥物遞送新藥領(lǐng)導(dǎo)者

據(jù)介紹，科凝生物所有項(xiàng)目立項(xiàng)均是以解決全球未滿足臨床需求為目標(biāo)，在研產(chǎn)品PN－A001、PN－A003、PN－P001都是first－in－class產(chǎn)品。接下來(lái)，公司會(huì)將現(xiàn)有管線快速推向臨床和市場(chǎng)階段，并進(jìn)一步拓展旗下兩個(gè)藥物遞送系統(tǒng)，開發(fā)更多的眼部藥物管線。

未來(lái)，科凝生物的研發(fā)管線可從眼科擴(kuò)展至其他急需藥物遞送系統(tǒng)的未滿足臨床需求。希望將公司打造成為全球領(lǐng)先的專注藥物遞送系統(tǒng)的新藥公司，通過(guò)保持前瞻性的方向，持續(xù)不斷的創(chuàng)新，以及堅(jiān)持“以病人為中心”的產(chǎn)品開發(fā)理念，在行業(yè)內(nèi)快速占據(jù)有利地位。

科凝生物曾在年初獲得知名基金的種子輪投資，目前正在開展Pre－A輪融資。

作者：焦艷麗