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對(duì)標(biāo)阿思科力,Senti Bio何以單輪斬獲上億美元融資?

打造“基因電路”技術(shù)平臺(tái),細(xì)胞和基因療法再升級(jí)

“基因電路可部署到下一代細(xì)胞和基因療法的一系列模式中。我們相信,基因電路療法可以解決多個(gè)治療領(lǐng)域未被滿足的需求!

———盧冠達(dá)博士

“電路”,屬于物理學(xué)范疇!盎颉保瑢儆谏飳W(xué)范疇。當(dāng)二者碰撞,會(huì)擦出怎樣的火花呢?

盧冠達(dá)博士設(shè)想,運(yùn)用物理學(xué)電路的“開(kāi)關(guān)機(jī)制”,可以運(yùn)用合成生物學(xué)的方法設(shè)計(jì)、構(gòu)造一個(gè)類似的生物學(xué)通路——基因電路。通過(guò)向細(xì)胞中插入一些基因工程元件,當(dāng)藥物找到癌細(xì)胞的一個(gè)靶點(diǎn)時(shí),基因電路便被激活,各種表達(dá)蛋白(細(xì)胞表面蛋白、細(xì)胞因子、趨化因子等)就會(huì)引導(dǎo)T細(xì)胞識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞。

“基因電路的技術(shù)難點(diǎn)是準(zhǔn)確”盧冠達(dá)博士提到。癌細(xì)胞只有在扎堆出現(xiàn)時(shí)才容易被靶點(diǎn)找到,單個(gè)細(xì)胞很難區(qū)分是正常細(xì)胞還是癌細(xì)胞。盧冠達(dá)博士聯(lián)想到了集成電路中的“與門”結(jié)構(gòu)——A和B。

通俗地講,A與B是認(rèn)定某細(xì)胞為癌細(xì)胞的兩個(gè)必要指標(biāo),當(dāng)A、B兩個(gè)指標(biāo)同時(shí)滿足時(shí),這一細(xì)胞才被認(rèn)定為癌細(xì)胞,藥物反應(yīng)機(jī)制隨之啟動(dòng)。若是A、B都不滿足或是僅有一方滿足,這一細(xì)胞便不被認(rèn)為是癌細(xì)胞,自然也就不會(huì)啟動(dòng)藥物反應(yīng)機(jī)制。

盧冠達(dá)博士將上述情況稱為“基因電路2.0版本”。2.0版本的基因電路技術(shù)能更精準(zhǔn)地識(shí)別癌細(xì)胞,防止細(xì)胞錯(cuò)殺,提高細(xì)胞和基因療法的功效、精確度和控制力。

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Senti Bio“基因電路”模擬圖(圖片來(lái)源:Senti Bio官網(wǎng))

主攻CAR-NK,兩大明星候選物分別治療急性髓細(xì)胞白血病和肝細(xì)胞癌

Car-T與Car-NK是應(yīng)對(duì)高發(fā)難治性癌癥的兩大細(xì)胞治療技術(shù)。

Car-T在國(guó)際腫瘤市場(chǎng)的臨床價(jià)值已無(wú)需多言,F(xiàn)階段,利用專有的合成生物學(xué)平臺(tái),Senti Bio正在開(kāi)發(fā)一條專注于同種異體CAR-NK細(xì)胞的基因電路管道。

人體免疫系統(tǒng)包括三道防線:皮膚和黏膜及其分泌物構(gòu)成第一道防線;體液中的殺菌物質(zhì)(如溶菌酶)和吞噬細(xì)胞構(gòu)成第二道防線;免疫器官和免疫細(xì)胞構(gòu)成第三道防線。NK細(xì)胞(natural killer cell,自然殺傷細(xì)胞)處于抗腫瘤的第一道防線。

NK細(xì)胞可非特異直接殺傷靶細(xì)胞,這種天然殺傷活性既不需要預(yù)先由抗原致敏,也不需要抗體參與,且無(wú)MHC(主要組織相容性復(fù)合體)限制。

與Car-T的T細(xì)胞相比,NK細(xì)胞可促進(jìn)移植、抗感染和控制癌癥復(fù)發(fā),而不引起移植物抗宿主病(GVHD)和移植物抗腫瘤(GVT)效應(yīng),F(xiàn)階段,NK細(xì)胞也被應(yīng)用于免疫細(xì)胞治療中。

Senti Bio的明星候選產(chǎn)品包括SENTI-202 、 SENTI-301,及其他未公開(kāi)的實(shí)體瘤靶標(biāo)候選物。

利用OR + NOT門控技術(shù),SENTI-202旨在精準(zhǔn)靶向復(fù)發(fā)/難治性AML(異質(zhì)急性髓系白血病)細(xì)胞,包括促進(jìn)癌癥復(fù)發(fā)的關(guān)鍵白血病干細(xì)胞,同時(shí)防止對(duì)健康血液干細(xì)胞造成損害。

SENTI-301為復(fù)發(fā)/難治性HCC(肝細(xì)胞癌)的治療提供了一種革命性的新方法。利用表達(dá)組合免疫效應(yīng)載荷的基因電路,SENTI-301能有效增強(qiáng)NK細(xì)胞活活性,提高抗腫瘤功效。

除了應(yīng)用于同種異體CAR-NK細(xì)胞治療癌癥之外,Senti Bio基因回路技術(shù)平臺(tái)還可應(yīng)用于多種其他細(xì)胞和基因治療遞送模式,跨越不同的治療領(lǐng)域,如免疫學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、心血管疾病、再生醫(yī)學(xué),以及遺傳疾病。

制藥巨頭與初創(chuàng)企業(yè)相繼布局,CAR-NK市場(chǎng)廣闊

CAR-NK細(xì)胞療法與CAR-T細(xì)胞療法互相補(bǔ)充。在運(yùn)用CAR-T療法思路的基礎(chǔ)上,NK細(xì)胞療法又發(fā)揮NK細(xì)胞非特異性免疫的生物學(xué)特性。

隨著CAR-NK細(xì)胞療法的臨床價(jià)值凸顯,不管是賽諾菲、百時(shí)美施貴寶等制藥巨頭還是Catamaran Bio、Artiva Bio等生物技術(shù)初創(chuàng)公司都相繼布局CAR-NK賽道。

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2020年以來(lái),CAR-NK領(lǐng)域合作、交易事件(動(dòng)脈網(wǎng)根據(jù)公開(kāi)資料不完全統(tǒng)計(jì))

顯而易見(jiàn),CAR-NK已成為繼CAR-T之后最引人關(guān)注的工程細(xì)胞療法。

目前,全球CAR-NK細(xì)胞療法多處于臨床試驗(yàn)早期,且以血液瘤為主。從資本動(dòng)態(tài)來(lái)看,大多CAR-NK企業(yè)的融資處于種子輪到B輪之間。不管是產(chǎn)品臨床研究還是資本支持,CAR-NK都有很大的上升空間。

據(jù)弗若斯特沙利文(Frost & Sullivan)預(yù)測(cè),我國(guó)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模從2021年到2023年將由13億元上漲到102億元,年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到181.5%。預(yù)計(jì)到2030,我國(guó)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品市場(chǎng)達(dá)到584億元?梢哉f(shuō),CAR-NK細(xì)胞療法是一個(gè)面向百億藍(lán)海市場(chǎng)的朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)。

對(duì)標(biāo)國(guó)內(nèi)CAR-NK早期入局者阿思科力,實(shí)體瘤疾病控制率高達(dá)76.5%

現(xiàn)階段,國(guó)內(nèi)進(jìn)軍和布局CAR-NK領(lǐng)域的有數(shù)十家生物技術(shù)公司。比較知名的有蘇州阿思科力、蘇州博生吉、深圳默賽爾、杭州英百睿、上海恒潤(rùn)達(dá)生等。其中,蘇州阿思科力是CAR-NK較為早期的入局者。

阿思科力由李華順博士于2013年在蘇州創(chuàng)立,是一家致力于研發(fā)CAR-NK療法的生物科技公司。據(jù)公開(kāi)資料顯示,早在 1999 年,李華順博士便發(fā)現(xiàn)了CAR-NK細(xì)胞藥物的靶點(diǎn)ROBO1,并在全球第一個(gè)闡明了ROBO1在遷移細(xì)胞中的導(dǎo)向分子機(jī)制,該靶點(diǎn)在80%的實(shí)體瘤上高表達(dá)。

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CAR-NK靶標(biāo)在細(xì)胞組織中的表達(dá)(圖片來(lái)源:阿思科力官網(wǎng))

李華順博士在采訪中提到:“ROBO1CAR-NK技術(shù)突破了CAR-T(嵌合抗原受體免疫T細(xì)胞治療)技術(shù)的瓶頸,能原創(chuàng)性治療靶點(diǎn),具有可規(guī)模化生產(chǎn)、安全性高等特點(diǎn)!

據(jù)阿思科力公布的17例臨床研究數(shù)據(jù)顯示,ROBO1 CAR-NK細(xì)胞療法對(duì)乳腺癌、腸癌、肺癌、胰腺癌和肝癌等癌種療效顯著。受試者基本為手術(shù)/放化療等既有標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的IIIb/IV期腫瘤患者,疾病控制率達(dá)到76.5%,患者總生存期大于20個(gè)月,且無(wú)一例重大不良事件發(fā)生。

現(xiàn)階段,阿思科力CAR-NK細(xì)胞藥物已取得上海瑞金醫(yī)院、蘇州九龍醫(yī)院和蘇州市立醫(yī)院等三家“三甲”醫(yī)院倫理委員會(huì)的批件,已經(jīng)開(kāi)展部分CAR-NK臨床研究工作。

總結(jié)與啟示

近幾年隨著基礎(chǔ)研究的深入和資本的持續(xù)助力,個(gè)體化腫瘤免疫治療取得了巨大的進(jìn)展。諾華公司的Kymriah和KitePharma公司的Yescarta兩款CAR-T藥物獲批,讓大家看到以細(xì)胞和基因療法治療腫瘤疾病的新希望。

目前CAR-T、CAR-NK、UCAR-T及TCR-T等方向都被產(chǎn)業(yè)界寄予厚望,我們有理由相信未來(lái)在這個(gè)領(lǐng)域?qū)⒉粩嘤行碌募夹g(shù)突破。

但與此同時(shí),越是火熱的賽道,越需要?jiǎng)?chuàng)業(yè)者保持一份理智?傆[國(guó)內(nèi)外生物技術(shù)初創(chuàng)公司的創(chuàng)始人,多是生物學(xué)領(lǐng)域的科研大;蚴莿(chuàng)業(yè)明星。免疫治療領(lǐng)域高壁壘、高收益的特點(diǎn)突出,生物科技公司在看到市場(chǎng)和商機(jī)的同時(shí),也需要將技術(shù)門檻、專利門檻、臨床設(shè)計(jì)門檻等各方因素考慮在內(nèi),切記盲目跟風(fēng)。

現(xiàn)階段我國(guó)的腫瘤免疫治療仍處于初始階段,個(gè)體化腫瘤免疫治療目前在血液腫瘤治療方面效果顯著,但是在實(shí)體腫瘤治療方面進(jìn)展緩慢,業(yè)界急需新的技術(shù)創(chuàng)新來(lái)解決該問(wèn)題。

作者:王芳

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