一項(xiàng)gantenerumab或solanezumab治療顯性遺傳性阿爾茨海默病的試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在最新一期的《自然－醫(yī)學(xué)》雜志上。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院官網(wǎng)6月21日消息

在圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Washington University School of Medicine in St． Louis）研究人員通過其顯性遺傳阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)試驗(yàn)單元（Dominantly Inherited Alzheimer Network－Trials Unit ，DIAN－TU）領(lǐng)導(dǎo)的 2／3 期臨床試驗(yàn)中，一種研究性阿爾茨海默病藥物減少了疾病的分子標(biāo)志物并抑制了大腦中的神經(jīng)變性，但并沒有顯示出認(rèn)知方面的益處。這些結(jié)果促使試驗(yàn)負(fù)責(zé)人向參與者提供稱為 gantenerumab 的藥物，作為探索性開放標(biāo)簽擴(kuò)展的一部分。研究人員繼續(xù)監(jiān)測(cè)接受該藥物的參與者的阿爾茨海默病指標(biāo)的變化。

DIAN－TU 研究（ClinicalTrials．gov 識(shí)別號(hào)：NCT01760005）于6月21日發(fā)表在 《自然－醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine ）雜志上，評(píng)估了兩種研究藥物的效果——由羅氏（Roche）及其美國(guó)子公司基因泰克（Genentech）制造的gantenerumab和由禮來（Eli Lilly）公司制造的 solanezumab ，針對(duì)患有罕見的、遺傳的、早發(fā)性阿爾茨海默病的人，稱為顯性遺傳阿爾茨海默病或常染色體顯性阿爾茨海默病。這些人天生就帶有導(dǎo)致阿爾茨海默病的突變，并且早在 30 多歲或 40 多歲的時(shí)候就會(huì)經(jīng)歷記憶力和思維能力的下降。

研究于2021年6月21日發(fā)表在《Nature Medicine》（最新影響因子：36．13）雜志上

“Gantenerumab 對(duì)阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物產(chǎn)生了重大影響，”首席研究員 Randall J． Bateman 醫(yī)學(xué)博士、DIAN－TU 主任以及華盛頓大學(xué)的 Charles F． 和 Joanne Knight 神經(jīng)病學(xué)杰出教授說， “該藥物將多種阿爾茨海默病生物標(biāo)志物轉(zhuǎn)變?yōu)檎�常的能力表明它正在積極影響疾病過程。效果足夠強(qiáng)大，我們啟動(dòng)了試驗(yàn)的開放標(biāo)簽擴(kuò)展，因此參與者有機(jī)會(huì)在我們繼續(xù)研究時(shí)繼續(xù)使用該藥物�！�

在過去的幾十年里，科學(xué)家們將阿爾茨海默病的發(fā)展過程中發(fā)生的變化拼湊在一起，這個(gè)過程需要 20 年或更長(zhǎng)時(shí)間。首先，β－蛋白質(zhì)淀粉樣蛋白開始在大腦中形成斑塊。隨后，圍繞大腦和脊髓的腦脊液中tau蛋白和神經(jīng)絲輕鏈（NfL）的水平升高，大腦開始萎縮。然后，在大腦中形成纏結(jié)的tau蛋白。只有這樣，患有這種疾病的人才會(huì)開始表現(xiàn)出記憶力減退和混亂的跡象。

在這項(xiàng)研究中，52名患者被隨機(jī)分配到gantenerumab組，這導(dǎo)致了大腦中淀粉樣斑塊數(shù)量的減少，可溶性tau蛋白和磷酸化tau蛋白的降低，并減緩了腦脊液中神經(jīng)絲輕鏈水平的上升。神經(jīng)絲輕鏈?zhǔn)欠从成窠?jīng)變性的標(biāo)志物�？傮w而言，該試驗(yàn)中g(shù)antenerumab的安全性與該研究藥物的其他臨床試驗(yàn)一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。

DIAN－TU 研究的主要終點(diǎn)是預(yù)防或減緩幾乎肯定會(huì)因基因突變而患上阿爾茨海默病的人的認(rèn)知能力下降。兩種藥物均未達(dá)到主要終點(diǎn)，盡管該研究無法確定無癥狀參加研究的參與者對(duì)思維和記憶的影響，因?yàn)樗麄兊恼J(rèn)知功能幾乎沒有下降。該研究也無法評(píng)估更高劑量藥物的影響，在試驗(yàn)方案修訂后，這些藥物在試驗(yàn)后期升級(jí)到所需水平。該研究也無法評(píng)估更高劑量藥物的效果，在修訂方案后，該藥物在試驗(yàn)的后期被升至所需水平。受gantenerumab其他研究觀察的啟發(fā)，接受gantenerumab的參與者從低劑量藥物開始，并在試驗(yàn)進(jìn)行到一半時(shí)才增加到5倍的目標(biāo)劑量。

然而，作為次要終點(diǎn)，該研究還評(píng)估了藥物對(duì)阿爾茨海默病分子和細(xì)胞體征的影響。在這些措施上，gantenerumab 顯示出潛在的益處。

“這些生物標(biāo)志物結(jié)果表明，gantenerumab對(duì)顯性遺傳性阿爾茨海默病的靶標(biāo)和下游標(biāo)志物產(chǎn)生了有利影響，”羅氏和基因泰克神經(jīng)變性全球負(fù)責(zé)人 Rachelle Doody 醫(yī)學(xué)博士說，“我們支持在華盛頓大學(xué)的探索性、開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究中繼續(xù)對(duì)gantenerumab進(jìn)行科學(xué)研究，以借鑒 DIAN－TU－001 的經(jīng)驗(yàn)，并感謝在我們繼續(xù)進(jìn)行的過程中成為行業(yè)、學(xué)術(shù)界和患者之間密切合作的一部分以應(yīng)對(duì)阿爾茨海默病的復(fù)雜挑戰(zhàn)。我們對(duì)所取得的進(jìn)步感到鼓舞，并期待阿爾茨海默病患者繼續(xù)取得進(jìn)展�！�

Randall Bateman醫(yī)學(xué)博士，顯性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)試驗(yàn)單元（DIAN－TU）的主任與DIAN－TU的參與者Taylor Hutton交談，正在進(jìn)行評(píng)估實(shí)驗(yàn)性阿爾茨海默病藥物的國(guó)際臨床試驗(yàn)

該試驗(yàn)對(duì) 144 名參與者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)七年的隨訪；平均隨訪時(shí)間約為五年。所有參與者都攜帶一種基因突變，這種突變會(huì)在早年導(dǎo)致一種阿爾茨海默病。研究人員招募了預(yù)計(jì)會(huì)在 15 年內(nèi)出現(xiàn)癥狀或在試驗(yàn)開始時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)非常輕微的記憶力減退和認(rèn)知能力下降癥狀的參與者。在大多數(shù)情況下，他們的大腦已經(jīng)顯示出疾病的早期跡象。參與者被隨機(jī)分配接受solanezumab、gantenerumab 或安慰劑組。

“雖然該試驗(yàn)側(cè)重于具有罕見突變的人，但在這一人群中取得成功的藥物將有望成為預(yù)防或治療老年人中更常見的阿爾茨海默病形式的候選藥物。大腦中的破壞性分子和細(xì)胞過程在兩種類型的疾病中都是相似的，” Bateman說。

參考文獻(xiàn)

Source：Washington University School of Medicine

Investigational Alzheimer＇s drug improves biomarkers of the disease

Reference：

Salloway， S．， Farlow， M．， McDade， E． et al． A trial of gantenerumab or solanezumab in dominantly inherited Alzheimer’s disease． Nat Med （2021）． 

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