基因組和蛋白組學(xué)的技術(shù)突破不斷驅(qū)動腫瘤生物學(xué)向前發(fā)展，癌癥的前瞻性分子特征使醫(yī)生能夠?qū)崟r(shí)確定每個(gè)患者腫瘤的基因組變化，并能夠根據(jù)這些詳細(xì)的數(shù)據(jù)選擇個(gè)性化的治療方案。雖然目前只有少數(shù)患者受益于精準(zhǔn)靶向治療，但隨著該領(lǐng)域的進(jìn)展，這一群體將繼續(xù)增長。

精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的范圍正在迅速擴(kuò)大，以解決以前無法克服的靶標(biāo)和罕見的基因組驅(qū)動因素，同時(shí)，以前未被認(rèn)識到的生物和治療的復(fù)雜性也正在出現(xiàn)。如何進(jìn)一步擴(kuò)大基因組驅(qū)動腫瘤學(xué)的益處，包括提出改進(jìn)藥物設(shè)計(jì)的策略，更細(xì)致的患者選擇，以及設(shè)計(jì)下一代基因組驅(qū)動的臨床試驗(yàn)，將有助于加速我們對腫瘤生物學(xué)的理解，并持續(xù)改善患者預(yù)后。

優(yōu)化藥物開發(fā)

目前，基于精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的新一代療法有助于闡明最佳分子靶向藥物的許多關(guān)鍵特性。其中最重要的因素包括治療指數(shù)、靶向選擇性和耐藥性。

治療指數(shù)

一個(gè)良好的治療窗口以允許最佳劑量，是治療成功的關(guān)鍵。治療指數(shù)是藥物選擇性、靶點(diǎn)特征和脫靶毒性綜合考量的結(jié)果。

例如，EGFR抑制劑的治療窗口因靶向激活突變與野生型EGFR的選擇性不同而有所不同。許多對一代和第二代EGFR抑制劑（如erlotinib、gefitinib和afatinib）反應(yīng)良好的患者，都有L858R突變和外顯子19缺失，這些缺失增加了受體二聚并降低ATP結(jié)合，與野生型EGFR相比，抑制劑的親和力增強(qiáng)。

相比之下，這些藥物在EGFR外顯子20插入中具有較差的治療指數(shù)，因?yàn)閷ν怙@子20突變體的抑制作用不如對野生型EGFR的抑制，限制了這類藥物的耐受性。

靶標(biāo)選擇性

針對靶標(biāo)的選擇性可以降低脫靶毒性，并允許更有效的藥物活性，從而提高療效。

例如，在約2％的肺腺癌和高達(dá)20％的甲狀腺乳頭狀癌中發(fā)現(xiàn)活化RET改變，而多重激酶抑制劑（MKI）會有一定程度的RET抑制，如lenvatinib、vandetanib、cabozatinib和ponatinib，在RET突變的腫瘤中表現(xiàn)出有限的臨床活性。然而，所有這些藥物都表現(xiàn)出更強(qiáng)的非靶向抑制作用，典型的是VEGFR（KDR），這決定了它們的劑量限制毒性，從而無法達(dá)到最大的RET阻斷。

相反，選擇性RET抑制劑，包括selpercatinib（LOXO－292）和pralsetinib（BLU－667），已經(jīng)被開發(fā)出來，允許有效和持續(xù)的靶向抑制，與MKIs相比，已證明具有顯著的療效和良好的安全性。

所以，對單個(gè)癌癥的基因組驅(qū)動因素的進(jìn)一步了解，加上結(jié)構(gòu)生物學(xué)的進(jìn)展，使得能夠開發(fā)出合理的、適合于特定目的的藥物，這種選擇性抑制劑的產(chǎn)生對于優(yōu)化耐受性和最大化治療效果至關(guān)重要。

耐藥性

在設(shè)計(jì)藥物時(shí)，應(yīng)考慮原發(fā)性和獲得性耐藥的潛在機(jī)制�？紤]因素包括由藥物滲透性引起的耐藥性以及繼發(fā)于分子改變的耐藥性。

對于腦轉(zhuǎn)移常見的癌癥，包括NSCLC、乳腺癌和黑色素瘤，確保針對這些癌癥關(guān)鍵基因組改變的藥物具有足夠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透性已成為一個(gè)關(guān)鍵設(shè)計(jì)參數(shù)。雖然第一代ALK抑制劑crizotinib可實(shí)現(xiàn)高初始全身疾病控制率，但腦部滲透性差導(dǎo)致多達(dá)60％的患者在接受治療時(shí)出現(xiàn)CNS進(jìn)展。對新一代ALK抑制劑的前瞻性評估表明，大腦內(nèi)的疾病控制顯著改善，最終有助于提高無進(jìn)展生存率和總生存率。

除了由藥物滲透性決定的耐藥性外，藥物開發(fā)越來越多地考慮到靶向獲得性耐藥性的預(yù)測機(jī)制。例如，連續(xù)幾代的ALK抑制劑被專門設(shè)計(jì)針對突變來維持結(jié)合效力。

藥物開發(fā)的新領(lǐng)域

異構(gòu)體和突變選擇性抑制劑

認(rèn)識到更多的選擇性治療往往具有更好的療效和耐受性，一些策略被用來更具體和直接地抑制致癌驅(qū)動因素，包括開發(fā)異構(gòu)體和突變選擇性抑制劑。

例如，PI3K途徑是癌癥中最常見的突變途徑之一，但早期用pan－PI3K抑制劑僅顯示出有限的療效。相比之下，亞型選擇性PI3K抑制劑相對于pan－PI3K和雙PI3K／mTOR抑制劑顯示出更好的療效。此外，異構(gòu)體特異性抑制劑可將歸因于“脫靶”異構(gòu)體的毒性降至最低。