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邁向未來: 腫瘤的精準(zhǔn)治療時(shí)代

基因組和蛋白組學(xué)的技術(shù)突破不斷驅(qū)動腫瘤生物學(xué)向前發(fā)展,癌癥的前瞻性分子特征使醫(yī)生能夠?qū)崟r(shí)確定每個(gè)患者腫瘤的基因組變化,并能夠根據(jù)這些詳細(xì)的數(shù)據(jù)選擇個(gè)性化的治療方案。雖然目前只有少數(shù)患者受益于精準(zhǔn)靶向治療,但隨著該領(lǐng)域的進(jìn)展,這一群體將繼續(xù)增長。

精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的范圍正在迅速擴(kuò)大,以解決以前無法克服的靶標(biāo)和罕見的基因組驅(qū)動因素,同時(shí),以前未被認(rèn)識到的生物和治療的復(fù)雜性也正在出現(xiàn)。如何進(jìn)一步擴(kuò)大基因組驅(qū)動腫瘤學(xué)的益處,包括提出改進(jìn)藥物設(shè)計(jì)的策略,更細(xì)致的患者選擇,以及設(shè)計(jì)下一代基因組驅(qū)動的臨床試驗(yàn),將有助于加速我們對腫瘤生物學(xué)的理解,并持續(xù)改善患者預(yù)后。

優(yōu)化藥物開發(fā)

目前,基于精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的新一代療法有助于闡明最佳分子靶向藥物的許多關(guān)鍵特性。其中最重要的因素包括治療指數(shù)、靶向選擇性和耐藥性。

治療指數(shù)

一個(gè)良好的治療窗口以允許最佳劑量,是治療成功的關(guān)鍵。治療指數(shù)是藥物選擇性、靶點(diǎn)特征和脫靶毒性綜合考量的結(jié)果。

例如,EGFR抑制劑的治療窗口因靶向激活突變與野生型EGFR的選擇性不同而有所不同。許多對一代和第二代EGFR抑制劑(如erlotinib、gefitinib和afatinib)反應(yīng)良好的患者,都有L858R突變和外顯子19缺失,這些缺失增加了受體二聚并降低ATP結(jié)合,與野生型EGFR相比,抑制劑的親和力增強(qiáng)。

相比之下,這些藥物在EGFR外顯子20插入中具有較差的治療指數(shù),因?yàn)閷ν怙@子20突變體的抑制作用不如對野生型EGFR的抑制,限制了這類藥物的耐受性。

靶標(biāo)選擇性

針對靶標(biāo)的選擇性可以降低脫靶毒性,并允許更有效的藥物活性,從而提高療效。

例如,在約2%的肺腺癌和高達(dá)20%的甲狀腺乳頭狀癌中發(fā)現(xiàn)活化RET改變,而多重激酶抑制劑(MKI)會有一定程度的RET抑制,如lenvatinib、vandetanib、cabozatinib和ponatinib,在RET突變的腫瘤中表現(xiàn)出有限的臨床活性。然而,所有這些藥物都表現(xiàn)出更強(qiáng)的非靶向抑制作用,典型的是VEGFR(KDR),這決定了它們的劑量限制毒性,從而無法達(dá)到最大的RET阻斷。

相反,選擇性RET抑制劑,包括selpercatinib(LOXO-292)和pralsetinib(BLU-667),已經(jīng)被開發(fā)出來,允許有效和持續(xù)的靶向抑制,與MKIs相比,已證明具有顯著的療效和良好的安全性。

所以,對單個(gè)癌癥的基因組驅(qū)動因素的進(jìn)一步了解,加上結(jié)構(gòu)生物學(xué)的進(jìn)展,使得能夠開發(fā)出合理的、適合于特定目的的藥物,這種選擇性抑制劑的產(chǎn)生對于優(yōu)化耐受性和最大化治療效果至關(guān)重要。

耐藥性

在設(shè)計(jì)藥物時(shí),應(yīng)考慮原發(fā)性和獲得性耐藥的潛在機(jī)制?紤]因素包括由藥物滲透性引起的耐藥性以及繼發(fā)于分子改變的耐藥性。

對于腦轉(zhuǎn)移常見的癌癥,包括NSCLC、乳腺癌和黑色素瘤,確保針對這些癌癥關(guān)鍵基因組改變的藥物具有足夠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)滲透性已成為一個(gè)關(guān)鍵設(shè)計(jì)參數(shù)。雖然第一代ALK抑制劑crizotinib可實(shí)現(xiàn)高初始全身疾病控制率,但腦部滲透性差導(dǎo)致多達(dá)60%的患者在接受治療時(shí)出現(xiàn)CNS進(jìn)展。對新一代ALK抑制劑的前瞻性評估表明,大腦內(nèi)的疾病控制顯著改善,最終有助于提高無進(jìn)展生存率和總生存率。

除了由藥物滲透性決定的耐藥性外,藥物開發(fā)越來越多地考慮到靶向獲得性耐藥性的預(yù)測機(jī)制。例如,連續(xù)幾代的ALK抑制劑被專門設(shè)計(jì)針對突變來維持結(jié)合效力。

藥物開發(fā)的新領(lǐng)域

異構(gòu)體和突變選擇性抑制劑

認(rèn)識到更多的選擇性治療往往具有更好的療效和耐受性,一些策略被用來更具體和直接地抑制致癌驅(qū)動因素,包括開發(fā)異構(gòu)體和突變選擇性抑制劑。

例如,PI3K途徑是癌癥中最常見的突變途徑之一,但早期用pan-PI3K抑制劑僅顯示出有限的療效。相比之下,亞型選擇性PI3K抑制劑相對于pan-PI3K和雙PI3K/mTOR抑制劑顯示出更好的療效。此外,異構(gòu)體特異性抑制劑可將歸因于“脫靶”異構(gòu)體的毒性降至最低。

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