整合素激活導致癌細胞吞噬

許多癌細胞盡管“吃我”信號的表達增加，如鈣網(wǎng)蛋白或磷脂酰絲氨酸，但是它們可以增加CD47的過表達而逃避免疫吞噬。通過上面的試驗我們可以發(fā)現(xiàn)，整合素在CD47的抑制吞噬的功能中發(fā)揮了關鍵的作用，那么直接激活整合素是否可以繞過癌細胞表面的CD47信號，使腫瘤細胞可以被吞噬呢？

為了驗證這一點，研究人員將表達膜連接GFP（GFP－CAAX）的骨髓源性小鼠巨噬細胞與CD47陽性小鼠白血病細胞系L1210（表達核H2B－mCherry）進行孵育。通過對巨噬細胞與癌細胞相互作用成像8小時后，發(fā)現(xiàn)用100 mM錳激活整合素可提高巨噬細胞吞噬癌細胞的能力，達到與使用CD47功能阻斷抗體治療類似的效果。在這個實驗過程中，錳并沒有直接影響癌細胞的存活率，而是增加了巨噬細胞的吞噬率。這個數(shù)據(jù)表明激活整合素可以繞過癌細胞表面的抑制性CD47信號。

國內(nèi)外針對CD47－SIRPa靶點的布局

目前，一些CD47靶向抗體或藥物已進入臨床試驗，如下表所示，包括Hu5F9－G4（Forty－Seven）、CC－90002（Celgene）、TTI－621（Trillium）、ALX148（Alexo Therapeutics）、SRF231（Surface Oncology）、SHR－1603（恒瑞）和IBI188（Innovent Biologics）等。

其中Hu5F9－G4、CC－90002和IBI188是抗CD47抗體，TTI－621和ALX148是SIRPα－Fc融合蛋白。Advani等人招募22例淋巴瘤患者（15例為DLBCL，7例為濾泡性淋巴瘤，95％為利妥昔單抗難治）進行1b期臨床試驗；在侵襲性和惰性淋巴瘤患者中，加入利妥昔單抗可增強Hu5F9－G4相關的吞噬功能；此外，接受治療的患者出現(xiàn)的不良反應（如貧血、惡心、腹瀉和輸液相關反應）僅在最初幾周出現(xiàn)，在試驗的后期，臨床安全性事件并未顯著增加。
最近的研究也提出了另一種方法，通過使用miRNA抑制來減少CD47的表達并減緩腫瘤細胞的生長。考慮到miR－708與CD47之間存在負相關，miR－708表達的恢復可以調(diào)節(jié)CD47的表達。此外，miR－708和抗CD47抗體治療的聯(lián)合應用可提高巨噬細胞對白血病CEM細胞的吞噬活性，因此可在未來的研究中用作組合抗白血病治療。

小結

CD47－SIRPA信號抑制吞噬，保護活細胞，但是癌細胞也會利用它逃避固有免疫系統(tǒng)。盡管CD47阻滯劑是一種很有前途的癌癥治療新靶點，但關于CD47－SIRPA的機制和效力還有許多未解決的問題。這項研究通過完整的試驗表明，將SIRPA定位于吞噬突觸足以激活這種抑制性受體，而一旦激活，SIRPA則通過阻止整合素激活來抑制吞噬。整合素在CD47－SIRPA功能軸中發(fā)揮了關鍵的作用。

盡管抗CD47治療對癌癥進展影響的研究結果令人鼓舞，但抗CD47治療的有效性因癌癥類型和不同的研究而不同；換句話說，抗CD47的療效可能是腫瘤特異性的。不同腫瘤類型之間的反應可能是由于以下方面的差異：（i）藥物輸送方式（路徑、載體、頻率、效率）；（ii）腫瘤細胞內(nèi)的藥物的區(qū)域化分布；（iii）癌癥進展階段；（iv）免疫系統(tǒng)的能力；（v）獲得性耐藥。導致耐藥性的潛在因素包括（但不限于）腫瘤異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境的變化、藥物失活、腫瘤細胞藥物吸收減少或藥物釋放增加、腫瘤細胞存活途徑的激活和表觀遺傳變化。在臨床前研究中，癌癥類型和個體研究對抗CD47治療反應的差異也可能是由于腫瘤模型類型的差異造成的。例如，迄今已發(fā)表的許多研究使用異種移植瘤模型，而使用同基因腫瘤模型的研究較少；未來的研究應致力于開發(fā)和利用盡可能符合人類腫瘤病理學的腫瘤模型。

參考文獻：

1． CD47 Ligation Repositions the Inhibitory Receptor SIRPA to Suppress Integrin Activation and Phagocytosis． Immunity． 2020 Aug 18；53（2）：290－302．e6．

2． Advances in Anti－Tumor Treatments Targeting the CD47／SIRPα Axis． Front Immunol． 2020； 11： 18．