白介素和相關(guān)細(xì)胞因子是先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞以及非免疫細(xì)胞和組織的通訊手段。因此，白介素在癌癥的發(fā)生、發(fā)展和控制中起著關(guān)鍵作用，一些白介素與癌癥的發(fā)生和發(fā)展特別相關(guān)。多種的細(xì)胞來源、受體和信號途徑，決定了白細(xì)胞介素在癌癥中的多效性作用。白介素可以培育一個(gè)有利于癌癥生長的環(huán)境，同時(shí)也是產(chǎn)生腫瘤導(dǎo)向免疫反應(yīng)的必要條件。

腫瘤發(fā)生

長期以來，慢性炎癥被認(rèn)為是許多癌癥發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素之一。一些白介素直接在非免疫細(xì)胞中誘導(dǎo)信號傳導(dǎo)并維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)。然而，在癌癥發(fā)生之后，癌細(xì)胞中的白介素信號成為腫瘤生長、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和進(jìn)展的病理機(jī)制。

長期以來，IL－1被認(rèn)為與炎癥誘發(fā)的癌癥發(fā)生有關(guān)。pro－IL－1β 通過病原體識(shí)別受體（如Toll樣受體、C型凝集素受體或RIG－I樣受體）對危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（DAMPs）和病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）作出快速反應(yīng)。

在慢性炎癥的背景下，IL－1α 和IL－1β 可能直接促進(jìn)致癌介質(zhì)（如NO和ROS）的產(chǎn)生， 并且促進(jìn)IL－6，IL－11以及IL－22的生成和釋放。IL－6、IL－11與IL－22一起快速誘導(dǎo)STAT3的磷酸化，STAT3信號的激活可在多種類型的癌癥中觀察到，誘導(dǎo)增殖、存活、上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）以及轉(zhuǎn)化細(xì)胞的遷移。

IL－1β 與TGF－β 一起誘導(dǎo)T輔助細(xì)胞17（TH17）分化，在經(jīng)IL－23刺激后分泌IL－17A和IL－17F（IL－17A／F）。IL－17通常介導(dǎo)傷口愈合信號，也可能加劇新生腫瘤的生長。

最近的研究表明，IL－33可以創(chuàng)造一個(gè)自我擴(kuò)增的致瘤生態(tài)，促進(jìn)新生腫瘤的發(fā)展。如鱗狀細(xì)胞癌模型所示，一旦細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，它們就會(huì)獲得致瘤能力。腫瘤起始細(xì)胞可分泌IL－33，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤，并促進(jìn)TGF－β產(chǎn)生致瘤信號。

腫瘤生長與進(jìn)展

惡性腫瘤具有一些重要特征，即持續(xù)增殖、炎癥、血管生成、主動(dòng)侵襲和遷移，而這也是傷口愈合的標(biāo)志，因此，腫瘤可能會(huì)惡意利用旨在組織修復(fù)得細(xì)胞因子信號。

IL－1不僅促進(jìn)炎癥誘導(dǎo)的癌變，而且有助于腫瘤的侵襲性和血管生成。

一些癌癥類型被證明過度表達(dá)某些細(xì)胞因子，例如IL－6或IL－11，這些細(xì)胞因子可能以自分泌的方式激活PI3K–AKT–mTOR通路，從而上調(diào)糖酵解，誘導(dǎo)代謝重編程；同時(shí)激活NF－κB、RAS－RAF－MAPK和STAT3信號通路，這些通路會(huì)促進(jìn)EMT、增殖、遷移、凋亡減少以及IL－8， VEGF等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)血管生成。

其他細(xì)胞因子，如IL－1β， IL－13、IL－17、IL－22、IL－23和IL－35也可誘導(dǎo)EMT，從而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。

腫瘤分泌的IL－8可以誘導(dǎo)多形核白細(xì)胞（PMN）的募集，與單核細(xì)胞一起，它們分化成髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs），抑制T輔助細(xì)胞1（TH1）的反應(yīng)。

TGF－β 與IL－33一起促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化， Treg細(xì)胞會(huì)抑制抗腫瘤反應(yīng)。另外，TGF－β與IL－6可以促進(jìn)TH17細(xì)胞分化產(chǎn)生IL－17，進(jìn)一步促進(jìn)MDSC的募集和分化。

腫瘤免疫監(jiān)視

固有免疫

自然殺傷細(xì)胞（NK）細(xì)胞具有多種受體，允許識(shí)別和消除轉(zhuǎn)化細(xì)胞。危險(xiǎn)相關(guān)分子模式，如從惡性細(xì)胞中釋放的高遷移率基團(tuán)蛋白B1（HMGB1），由抗原提呈細(xì)胞（如DC和MΦ）處理。這些細(xì)胞反過來產(chǎn)生IL－12和IL－15，從而促進(jìn)NK細(xì)胞和CTLs的細(xì)胞毒活性，誘導(dǎo)IFN－γ釋放。

IL－18通過其在NK細(xì)胞中高表達(dá)的受體發(fā)揮作用并觸發(fā)IFN－γ 產(chǎn)生、細(xì)胞毒性和FAS配體（FASL）表達(dá)。

IL－28A、IL－28B和IL－29是與IL－10家族有較遠(yuǎn)親緣關(guān)系的細(xì)胞因子，同時(shí)也是干擾素，因此也被稱為“III型干擾素”或“λ－干擾素”。它們通常介導(dǎo)固有免疫抗病毒活性，但也直接誘導(dǎo)惡性細(xì)胞凋亡。

適應(yīng)性免疫

免疫原性癌細(xì)胞死亡后，腫瘤細(xì)胞釋放的抗原被APCs吸收，進(jìn)入引流淋巴結(jié)，啟動(dòng)抗原特異性適應(yīng)性免疫反應(yīng)的形成。在這里，細(xì)胞因子環(huán)境對T細(xì)胞命運(yùn)起著決定性的作用。T細(xì)胞反應(yīng)的增殖、存活、分化和終結(jié)主要由IL－2、IL－7和IL－15控制，而IL－3是淋巴細(xì)胞祖細(xì)胞存活和增殖所必需的。

CTL和效應(yīng)TH1細(xì)胞是抗腫瘤適應(yīng)性免疫的主要介質(zhì)。來源于DC細(xì)胞的IL－12提供了驅(qū)動(dòng)T－bet表達(dá)的必要信號，從而促進(jìn)效應(yīng)TH1細(xì)胞和CTLs的分化。與NK細(xì)胞中的信號傳導(dǎo)類似，IL－2、IL－15和IL－18與IL－12協(xié)同觸發(fā)IFN－γ 的產(chǎn)生以及CTL和TH1細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性。

此外，DCs與M1巨噬細(xì)胞一起產(chǎn)生維持TH1細(xì)胞極化和IFN－γ擴(kuò)增所必需的IL－12。M1巨噬細(xì)胞分泌的IL－10、巨噬細(xì)胞和DC細(xì)胞分泌的IL－27以及H17細(xì)胞和濾泡輔助T細(xì)胞產(chǎn)生的IL－21也可能增強(qiáng)細(xì)胞毒性。

腫瘤免疫逃避

盡管腫瘤免疫監(jiān)視和免疫編輯具有強(qiáng)大的作用，但惡性細(xì)胞仍可能進(jìn)化以逃避抗腫瘤反應(yīng)，并利用外源性免疫抑制機(jī)制促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

Treg

高親和力IL－2信號與TGFβ 誘導(dǎo)Foxp3，F(xiàn)OXP3可促進(jìn)Treg細(xì)胞分化和IL－10的產(chǎn)生，從而建立免疫抑制的TME。IL－33也可以直接促進(jìn)TGF－β誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化，抑制IFN－γ并促進(jìn)腫瘤中Treg細(xì)胞的穩(wěn)定性。

Treg細(xì)胞在TME中的調(diào)節(jié)作用主要由IL－10、IL－35和TGF－β的分泌介導(dǎo)。IL－10具有抗炎作用，而IL－35誘導(dǎo)抑制性表面受體（包括PD1、LAG3、TIM3、TIGIT和CD244）的表達(dá)，并限制T細(xì)胞記憶的形成。

TH17型反應(yīng)與髓系抑制物

IL－1β刺激TH17細(xì)胞和γδ T細(xì)胞產(chǎn)生IL－17，其招募大量免疫抑制性粒細(xì)胞。此外，在肺癌中，IL－23將第1組固有淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生IL－17的ILC3s，從而促進(jìn)IL－17介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞增殖。

此外，腫瘤衍生的IL－8（也稱為CXCL8）為乳腺癌患者的髓樣細(xì)胞提供趨化信號，并對免疫治療產(chǎn)生耐藥性。同樣，炎癥小體激活后產(chǎn)生的IL－18驅(qū)動(dòng)多發(fā)性骨髓瘤中MDSCs的生成，從而產(chǎn)生免疫抑制機(jī)制。

TH2型反應(yīng)

腫瘤和間質(zhì)細(xì)胞可能分泌促進(jìn)TH2細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞極化的細(xì)胞因子，從而抑制抗腫瘤TH1細(xì)胞極化和應(yīng)答。同樣，IL－33誘導(dǎo)的第2組固有淋巴細(xì)胞（ILC2）在小鼠黑色素瘤模型中被證明對抗NK細(xì)胞功能。反過來，乳腺癌癌相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌的IL－33是ILC2和TH2型應(yīng)答的有效增強(qiáng)劑，可能誘導(dǎo)TCR非依賴性分泌IL－13并招募免疫抑制性粒細(xì)胞。

免疫細(xì)胞代謝重編程

癌細(xì)胞可誘導(dǎo)TME免疫細(xì)胞的代謝重編程和代謝系統(tǒng)的改變，從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)向免疫抑制反應(yīng)的轉(zhuǎn)變。依賴NF－κB誘導(dǎo)激酶（NIK）的效應(yīng)T細(xì)胞糖化開關(guān)在小鼠黑色素瘤模型中被證明是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵。來源乳酸的糖酵解在TME中的積累可增加氧化磷酸化，并與IL－4一起誘導(dǎo)抗炎再編程。

此外，TME中乳酸的積累以及氨基酸和葡萄糖的消耗與TGF－β信號結(jié)合可誘導(dǎo)Treg細(xì)胞極化，增強(qiáng)免疫抑制和T細(xì)胞衰竭，從而使腫瘤對免疫治療產(chǎn)生抵抗。胰腺導(dǎo)管腺癌中，基質(zhì)細(xì)胞釋放IL－6，增加腫瘤細(xì)胞的糖酵解和乳酸外溢，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞M2極化，抗PD1治療的療效降低。

因此，腫瘤源性物質(zhì)的積累和慢性炎癥反應(yīng)使抗腫瘤免疫無法抑制腫瘤的生長和進(jìn)展，導(dǎo)致腫瘤生長失控和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，限制了靶向治療的效果。

參考文獻(xiàn)：

1．Interleukins in cancer： from biology to therapy． Nat Rev Cancer． 2021 Jun 3 ： 1–19．  

       原文標(biāo)題 : 腫瘤免疫中白介素的生物學(xué)