阿爾茨海默病的免疫治療研究進(jìn)展
前言
阿爾茨海默。ˋD)是一種異質(zhì)性神經(jīng)退行性疾病,是老年癡呆癥最常見(jiàn)的原因。AD在全球范圍內(nèi)發(fā)病率不斷上升,目前仍然沒(méi)有任何有效的治愈方法。此外,老齡化被認(rèn)為是AD最關(guān)鍵的風(fēng)險(xiǎn)因素,因?yàn)樗鼘?duì)免疫系統(tǒng)有相當(dāng)大的影響。
最近的研究表明,免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在著錯(cuò)綜復(fù)雜的聯(lián)系,這種聯(lián)系可能會(huì)失衡,從而介導(dǎo)神經(jīng)炎癥和AD。因此,針對(duì)AD的主動(dòng)和被動(dòng)免疫療法可能重新平衡AD患者的免疫系統(tǒng),以達(dá)到治療AD的最終目標(biāo)。
AD的病理學(xué)假說(shuō)
AD的特征是由神經(jīng)炎斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)形成的β淀粉樣蛋白的(Aβ)積聚。與AD相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)變化包括因腦內(nèi)沉積物積累而導(dǎo)致的陽(yáng)性病理學(xué)變化,和因神經(jīng)和突觸喪失而導(dǎo)致萎縮的陰性病理學(xué)變化。AD的標(biāo)志性病理蛋白包括Aβ和病理性tau,它們是AD發(fā)病的潛在生物標(biāo)志物。研究表明,淀粉樣蛋白異常沉積可導(dǎo)致認(rèn)知能力迅速下降、進(jìn)行性萎縮和代謝低下。
Tau病理學(xué)是AD發(fā)病機(jī)制的另一個(gè)促成因素。tau蛋白的基本功能是促進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中微管和微管蛋白的相互作用和穩(wěn)定性。然而,在AD中,tau突變可能會(huì)抑制這些重要功能。小膠質(zhì)細(xì)胞、Aβ和tau在神經(jīng)炎斑塊的形成中似乎相互關(guān)聯(lián),其中Aβ和小膠質(zhì)細(xì)胞之間的反應(yīng)導(dǎo)致tau積累。導(dǎo)致AD進(jìn)展的病理性tau蛋白主要形成錯(cuò)誤折疊、聚集和過(guò)度磷酸化形式,它們以朊病毒樣的方式擴(kuò)散到整個(gè)大腦,過(guò)度磷酸化的tau蛋白會(huì)在軸突和樹(shù)突內(nèi)形成神經(jīng)纖維纏結(jié),導(dǎo)致神經(jīng)元丟失。隨著時(shí)間的推移,由于靶向tau的激酶或磷酸酶的改變,導(dǎo)致tau的毒性增強(qiáng),從而抑制和沉默更多神經(jīng)元。
此外,遺傳學(xué)可以影響AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。APOE基因的變體包括ε2、ε3和ε4等位基因,其中APOEε4亞型是一個(gè)重要的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素,對(duì)AD的發(fā)展有重大不利影響。與非ε4攜帶者相比,APOEε4與AD發(fā)病年齡較低和發(fā)病率較高相關(guān)。
免疫細(xì)胞在腦穩(wěn)態(tài)中的作用
在腦軟組織中,可以發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞,數(shù)量有限但意義重大的NK細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。各種研究已經(jīng)確定,CD4+T細(xì)胞在保持幼稚小鼠行為和認(rèn)知能力方面具有重要作用。在穩(wěn)態(tài)條件下,TH1(產(chǎn)生IFN-γ)和TH2(產(chǎn)生IL-4)CD4+T細(xì)胞都會(huì)在腦膜中生長(zhǎng)。IFN-γ通過(guò)調(diào)節(jié)腦膜樹(shù)突狀細(xì)胞和刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞的BDNF表達(dá),協(xié)助用于社會(huì)行為的關(guān)鍵神經(jīng)回路。因此,T細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子在維持腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)過(guò)程中具有關(guān)鍵作用。
脈絡(luò)叢是在腦室內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一種上皮組織。脈絡(luò)叢形成血-腦脊液屏障,通過(guò)向腦脊液中分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、參與aβ清除和轉(zhuǎn)運(yùn)白細(xì)胞,在維持腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在觀察幼稚小鼠時(shí),發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)叢的基質(zhì)含有大腦中超過(guò)50%的CD4+和CD8+T細(xì)胞。大多數(shù)這些T細(xì)胞具有效應(yīng)記憶表型,包括TH1、TH2和Tregs,并具有識(shí)別中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原的能力。研究發(fā)現(xiàn),衰老會(huì)導(dǎo)致脈絡(luò)叢顯示出扭曲的TH1與TH2平衡比率,導(dǎo)致CCL11趨化因子表達(dá)增加,IL-4和IFN-γ對(duì)脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的影響導(dǎo)致白細(xì)胞通透性降低,并阻礙認(rèn)知。
AD與免疫系統(tǒng)
在AD病理學(xué)中,對(duì)大腦的觀察可以發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞分化為一種與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的新形式,包括改變的分子表達(dá)譜以及受限的吞噬能力。髓系細(xì)胞-2上表達(dá)的觸發(fā)受體(TREM2)的異常變體也被觀察到可將AD模型發(fā)病率至少提高兩倍。此外,除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的上調(diào)外,TREM2 mRNA和蛋白在AD患者的外周白細(xì)胞中也顯示出高表達(dá),這與海馬萎縮和認(rèn)知缺陷有關(guān)。
中性粒細(xì)胞是人類外周血中最豐富的髓系細(xì)胞。中性粒細(xì)胞在先天免疫系統(tǒng)中具有關(guān)鍵作用,存在于5xFAD和3xTg AD小鼠的腦實(shí)質(zhì)中。在這些小鼠的腦實(shí)質(zhì)中,發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞似乎促進(jìn)了認(rèn)知能力下降、淀粉樣斑塊和tau纏結(jié)。然而,進(jìn)一步的研究表明,用TNF-α調(diào)節(jié)藥物治療3xTg AD小鼠10個(gè)月后,中性粒細(xì)胞對(duì)大腦的浸潤(rùn)增加,同時(shí)淀粉樣蛋白和tau病理學(xué)降低,記憶力增強(qiáng)。因此,有必要進(jìn)一步研究闡明AD發(fā)病機(jī)制中浸潤(rùn)性中性粒細(xì)胞的特征。
在適應(yīng)性免疫方面,過(guò)去的二十年里,B細(xì)胞產(chǎn)生Aβ抗體的現(xiàn)象已經(jīng)被廣泛研究。迄今為止,已發(fā)現(xiàn)抗Aβ抗體在人體血液中以不同的水平循環(huán),這使人們考慮將B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)作為一種治療策略,因?yàn)檠芯勘砻,aβ免疫有可能阻止PDAPP小鼠淀粉樣斑塊的進(jìn)展以及膠質(zhì)增生和神經(jīng)炎性營(yíng)養(yǎng)不良。然而,正如AN1792臨床人體試驗(yàn)所證明的那樣,約6%的受試者患腦炎導(dǎo)致試驗(yàn)終止。盡管如此,有被動(dòng)免疫治療顯示出不同的結(jié)果,大量臨床試驗(yàn)仍在繼續(xù)。
AD的免疫治療
主動(dòng)免疫療法
1999年,人們利用PDAPP小鼠模型進(jìn)行了首次主動(dòng)Aβ免疫治療研究,將全長(zhǎng)人類Aβ肽和佐劑注射到年輕和老年的PDAPP鼠體內(nèi)。在年輕的PDAPP小鼠中,免疫產(chǎn)生的Aβ抗體可完全阻止斑塊形成和神經(jīng)炎性營(yíng)養(yǎng)不良,而在年長(zhǎng)的PDAPP小鼠中,淀粉樣沉積的程度顯著降低。根據(jù)PDAPP小鼠的模型,AN-1792是第一個(gè)人類Aβ主動(dòng)免疫療法,由合成全長(zhǎng)人類Aβ42和佐劑組成。
AN-1792的1期臨床研究包括372名輕度至中度AD患者。第1階段試驗(yàn)的結(jié)果表明,該疫苗可誘導(dǎo)對(duì)Aβ42的抗體反應(yīng),并可清除大腦中的斑塊。然而,在II期試驗(yàn)中,由于患者發(fā)展為腦膜炎,臨床試驗(yàn)暫停。盡管AN-1792臨床試驗(yàn)有副作用,但該研究的結(jié)果鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)新的主動(dòng)抗Aβ免疫治療方法。目前,CAD106、ABVac40、ACI-24和UB-311是II期試驗(yàn)中的活性抗Aβ疫苗。其他有效的抗Aβ免疫療法包括肽疫苗V950、Vanutidecridificar(ACC-001)和Lu AF20513。
CAD106疫苗由諾華公司研發(fā),通過(guò)誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生來(lái)減少β淀粉樣斑塊。該疫苗由截短的β-淀粉樣蛋白片段(Aβ1-6)組成,以避免T細(xì)胞活化。在第一階段試驗(yàn)的52周內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)腦膜炎的跡象。目前,疫苗正在進(jìn)行安全性試驗(yàn),同時(shí)在第二階段試驗(yàn)期間測(cè)量疫苗對(duì)β-淀粉樣斑塊的抗體反應(yīng)。
ABvac40疫苗由AraclonBiotech開(kāi)發(fā),其結(jié)構(gòu)針對(duì)Aβ40的C末端。該疫苗由Aβ40的短C末端片段和氫氧化鋁佐劑組成。在第一階段試驗(yàn)期間,招募了輕度至中度AD患者,測(cè)試疫苗的安全性、免疫原性和耐受性。截至目前,ABvac40已進(jìn)入第二階段試驗(yàn),該研究預(yù)計(jì)將于2022年12月結(jié)束。
ACI-24疫苗由AC Immune開(kāi)發(fā),包含Aβ1-15表位,不包括T細(xì)胞表位,以避免T細(xì)胞反應(yīng)。在轉(zhuǎn)基因小鼠的臨床前試驗(yàn)中,獲得了認(rèn)知能力的改善和Aβ的降低。目前,ACI-24正在進(jìn)行二期試驗(yàn),以測(cè)試輕度AD患者注射的安全性、免疫原性和耐受性。
UB-311疫苗由UnitedBiomedical開(kāi)發(fā),含有Aβ1-14表位,并與輔助T細(xì)胞肽表位連接。肽混合物將誘導(dǎo)B細(xì)胞反應(yīng),同時(shí)避免T細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。在I期試驗(yàn)期間,輕度至中度AD患者產(chǎn)生了Aβ抗體反應(yīng),且疫苗是安全的和可耐受的。目前正在第二階段試驗(yàn)期間,主要目標(biāo)是收集關(guān)于安全性和免疫原性的進(jìn)一步數(shù)據(jù)。
正在研究但已終止的Aβ免疫療法包括肽疫苗V950、ACC-001和LUAF20513。肽疫苗V950由與ISCOMATORIX結(jié)合的Aβ1-14組成。然而在試驗(yàn)期間,該研究被終止,目前還沒(méi)有任何臨床數(shù)據(jù)。疫苗ACC-001由Aβ1-7組成,在第二階段試驗(yàn)期間,發(fā)現(xiàn)該疫苗是安全的,患者耐受性良好。然而,患者體內(nèi)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何改善,導(dǎo)致研究終止。LU AF20513疫苗由Aβ1-12重復(fù)序列組成,在第一階段試驗(yàn)期間,由于缺乏療效,該研究被終止。
被動(dòng)免疫療法
在被動(dòng)免疫治療中,抗體在體外產(chǎn)生,并直接注射到患者體內(nèi)。抗Aβ的特異性單克隆抗體在PDAPP小鼠模型中首次證明了針對(duì)AD的被動(dòng)免疫治療效果。在6個(gè)月的過(guò)程中,發(fā)現(xiàn)小鼠的Aβ水平降低,而Fc受體介導(dǎo)的Aβ吞噬作用增加。隨后,人們開(kāi)發(fā)了多種抗Aβ抗體,包括bapineuzumab、gantenerumab、crenezumab,solanezumab和aducanumab,以及BAN 20401。
Bapineuzumab是第一種針對(duì)Aβ斑塊并誘導(dǎo)Fc受體介導(dǎo)吞噬作用的人源化抗體。在第一階段和第二階段試驗(yàn)中,結(jié)果表明,對(duì)不攜帶APOEε4基因的患者來(lái)說(shuō),認(rèn)知方面有益處,并且確立了總體安全性和耐受性。這促使bapineuzumab進(jìn)入III期試驗(yàn)。然而,發(fā)現(xiàn)對(duì)認(rèn)知和淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常(ARIA)的體征沒(méi)有明顯的治療效果,導(dǎo)致研究終止。
Gantenerumab是一種人源抗體,與Aβ的N端具有亞毫摩爾水平的親和力。該抗體已被證明通過(guò)與斑塊結(jié)合后誘導(dǎo)吞噬作用的機(jī)制降低Aβ水平。在第1階段試驗(yàn)期間,表明抗體是安全和可耐受的。隨后在第二階段和第三階段進(jìn)行了進(jìn)一步研究,但認(rèn)為總體無(wú)臨床益處。
Crenezumab是一種人源化抗aβ抗體,可抑制aβ在單體、低聚物和纖維形式中的聚集,同時(shí)也有助于解聚過(guò)程。在第1階段試驗(yàn)中,抗體表現(xiàn)出足夠的安全性,沒(méi)有副作用。在第二階段臨床試驗(yàn)采用更高濃度的抗體,觀察到腦脊液中β-淀粉樣蛋白的增加。然而,認(rèn)知沒(méi)有變化。對(duì)患者腦脊液(CSF)樣本進(jìn)行的低聚物Aβ超敏免疫分析發(fā)現(xiàn),85%以上的患者CSF中低聚物Aβ水平降低,這表明治療達(dá)到了大腦的預(yù)期目標(biāo)。
Solanezumab是另一種針對(duì)可溶性Aβ的人源化單克隆抗體。在早期臨床試驗(yàn)中,中度AD患者的認(rèn)知沒(méi)有改善。然而,輕度AD患者的惡化率有所降低。然而,2013年開(kāi)始的第三階段試驗(yàn)在治療期間未能提供任何具有統(tǒng)計(jì)意義的結(jié)果。
Aducanumab是一種與聚集的Aβ結(jié)合的人源單克隆抗體。由于未達(dá)到主要目標(biāo),2019年3月,aducanumab的第三階段研究暫停。然而,2019年10月,F(xiàn)DA再次開(kāi)始審批aducanumab。2021年6月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了aducanumab,但由于對(duì)治療有效性的評(píng)估結(jié)果相互矛盾,圍繞這一決定存在爭(zhēng)議。標(biāo)準(zhǔn)的正常途徑?jīng)]有得到批準(zhǔn),但FDA選擇了加速批準(zhǔn)。人們對(duì)這一決定做出廣泛的批評(píng),涉及aducanumab是否有任何認(rèn)知益處,或者它是否只會(huì)帶來(lái)虛假的希望,因?yàn)樗鼘?shí)際上不會(huì)阻止疾病的進(jìn)展。目前,正在等待2030年結(jié)束的上市后試驗(yàn),以證明該藥物具有認(rèn)知益處。
BAN2401靶向大的可溶性Aβ原纖維。在第1階段試驗(yàn)期間,對(duì)安全性和耐受性進(jìn)行了測(cè)試,輕度至中度AD患者沒(méi)有ARIA報(bào)告。隨后,在第二階段試驗(yàn)中測(cè)試12個(gè)月的認(rèn)知改善和安全性。然而結(jié)果顯示,在12個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)沒(méi)有認(rèn)知益處。目前,一項(xiàng)為期4年的大型BAN2401研究正在進(jìn)行中,以確定β淀粉樣蛋白和認(rèn)知功能的變化,該試驗(yàn)將持續(xù)到2027年10月。
小結(jié)
為了確保AD免疫治療取得更大進(jìn)展,必須考慮到AD是具有多種病理生物學(xué)和臨床亞型的異質(zhì)性多因素疾病。AD在腦萎縮和tau病理傳播方面有主要的亞型,如輕度萎縮、典型的、邊緣型為主的和海馬保留型,但也有許多不同的變體,如輕度癡呆、皮質(zhì)萎縮、皮質(zhì)基底綜合征、原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)癥、淀粉樣蛋白陽(yáng)性和免疫原性變體。除了AD的復(fù)雜性外,還存在與不同病理學(xué)和臨床的交叉。因此,開(kāi)發(fā)一種通用的AD藥物可能性很小。因此,AD免疫治療應(yīng)側(cè)重于精準(zhǔn)和個(gè)性化的藥物。
近年來(lái),人們?cè)诔上窈突蚪M工具的應(yīng)用方面取得了重大進(jìn)展,有助于識(shí)別精確分子途徑的潛在遺傳風(fēng)險(xiǎn)。此外,用于病理生理過(guò)程的檢測(cè)技術(shù)也取得了顯著進(jìn)展。這使得在各種AD的臨床試驗(yàn)中開(kāi)始納入了精準(zhǔn)和個(gè)性化治療,例如包括無(wú)癥狀A(yù)D的抗淀粉樣蛋白研究、AD預(yù)防計(jì)劃和顯性遺傳AD網(wǎng)絡(luò)試驗(yàn),這些研究的重點(diǎn)是具有公認(rèn)AD風(fēng)險(xiǎn)因素的患者,以及神經(jīng)成像和生物標(biāo)記物,以幫助檢測(cè)AD發(fā)病。未來(lái),個(gè)性化和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在AD中將可能產(chǎn)生新的治療手段,為患者帶來(lái)福音。
參考文獻(xiàn):
1.The Immune System as a Therapeutic Targetfor Alzheimer’s Disease. Life (Basel).2022 Sep; 12(9): 1440.
原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默病的免疫治療研究進(jìn)展
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