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股價(jià)2天跌幅20%,PROTAC先驅(qū)怎么了?

一直以來,PROTAC技術(shù)被視為重塑小分子藥物競爭格局的存在,該領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊們因此備受矚目。

不過,PROTAC技術(shù)先驅(qū)Arvinas,似乎讓市場失望了。

日前,Arvinas公布了其核心管線ARV-471二期隊(duì)列擴(kuò)展部分的初步結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示,ARV-471臨床獲益率為38%,達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。

面對不錯(cuò)的結(jié)果,公司表示將啟動兩項(xiàng)關(guān)鍵3期注冊試驗(yàn),以對藥品療效作進(jìn)一步檢視。

不過,資本市場對這一消息卻并不感冒。11月21日,在臨床數(shù)據(jù)“泄漏”當(dāng)天,Arvinas股價(jià)大跌16%。

隨后,公司馬上安排了電話會議,跟投資者溝通了相應(yīng)的情況。面對誠懇的管理層,二級市場非常給面子,11月22日,Arvinas股價(jià)再次下跌5.52%。

看起來,市場從“亮眼”的臨床數(shù)據(jù)背后,嗅到了不一樣的味道。

/ 01 /被寄予厚望的PROTAC先驅(qū)

提到Arvinas,大致會想到PROTAC。

因?yàn)锳rvinas是由PROTAC概念的提出者Craig M. Crews教授創(chuàng)辦的Biotech,其也是PROTAC領(lǐng)域的先驅(qū)。

PROTAC的中文名為蛋白水解靶向嵌合體,是一種雙功能分子。它由三部分構(gòu)成,一個(gè)靶向目標(biāo)蛋白(POI)的配體、一個(gè)招募E3泛素連接酶配體、一個(gè)將二者連接起來的連接子。

PROTAC技術(shù)的作用像是“紅娘”,為致病靶點(diǎn)和E3連接酶牽線搭橋,二者互相靠近泛素化后,會被蛋白酶體識別并降解。

引領(lǐng)PROTAC技術(shù)潮流的,正是上文提到的ARV-471。作為一款蛋白質(zhì)降解劑,ARV-471可結(jié)合E3泛素連接酶和雌激素受體(ER),被視為乳腺癌治療領(lǐng)域的新希望。

當(dāng)前,ER陽性/ HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療金標(biāo)準(zhǔn),是ER降解劑氟維司群。

雖然氟維司群已經(jīng)驗(yàn)證了ER降解作為治療干預(yù)措施的重要性,但在氟維司群治療六個(gè)月后,與基線水平相比ER依然可以保留高達(dá)50%,這為更有效的ER降解劑提供了機(jī)會。

對此,ARV-471展現(xiàn)了強(qiáng)悍的戰(zhàn)斗力。根據(jù)臨床Ⅰ期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果,ARV-471在平均接受過5種前期療法治療的ER陽性,HER2陰性乳腺癌患者中,能夠顯著降低患者腫瘤組織中的ER表達(dá)水平:

平均將ER水平降低62%,最多降低接近90%。

而且,ARV-471對野生型ER和ER突變體均表現(xiàn)出降解效果,意味著受眾群體規(guī)模會極其廣泛。

這一臨床數(shù)據(jù)公布后,Arvinas公司股價(jià)在一天之內(nèi)大漲95.06%。Arvinas讓人們首次真正看到了PROTAC小分子藥物廣闊的臨床前景。

/ 02 /并不“出眾”的ARV-471

如今看來,ARV-471沒能滿足市場的期待。正如上文所說,面對公司最新公布的臨床數(shù)據(jù),投資者用腳投票。

也可以理解,因?yàn)閺腁rvinas公布的數(shù)據(jù)來看,ARV-471戰(zhàn)斗力并沒有那么強(qiáng)悍。

一方面,其針對攜帶ESR1突變的腫瘤患者,與ESR1野生型腫瘤患者的臨床獲益率差異極大,前者高達(dá)51.2%,后者僅有20%。這一結(jié)果,或使得ARV-471針對ESR1突變患者受眾群體的“廣度”或許會受到影響。

另一方面,其似乎存在潛在的安全性問題。數(shù)據(jù)顯示,在200mg隊(duì)列中,有1例因治療中出現(xiàn)不良事件而停藥;在500毫克隊(duì)列中,有2次停藥和3次劑量減少。

而根據(jù)此次臨床數(shù)據(jù),ARV-471與其它競品相比,優(yōu)勢并不明顯。就拿路途坎坷的SERD藥物來說,ARV-471只能展現(xiàn)微弱的優(yōu)勢。

目前,SERD藥物中,進(jìn)度最快的Radius公司的RAD1902,針對全人群和ESR1突變患者的無進(jìn)展生存期分別為2.79個(gè)月、3.78個(gè)月;

ARV-471低劑量組針對全人群和ESR1突變患者的無進(jìn)展生存期,則分別為3.5個(gè)月和5.5個(gè)月。

而如果相較于ER共價(jià)拮抗劑,ARV-471可能處于劣勢地位。根據(jù)衛(wèi)材在今年年初公布的其ERα共價(jià)拮抗劑H3B-6545的早期數(shù)據(jù),H3B-6545針對全人群的無進(jìn)展生存期為5.1個(gè)月。

股價(jià)2天跌幅20%,PROTAC先驅(qū)怎么了?


綜合來看,市場對ARV-471的預(yù)期走低,也就不讓人感到意外了。

/ 03 /革命性技術(shù)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

過去幾年,市場對于PROTAC技術(shù)的預(yù)期逐漸走高。

因?yàn)樾》肿铀幬镅邪l(fā)亟需引入革命性的新技術(shù),而PROTAC技術(shù)正是為解決該問題而生。

與傳統(tǒng)小分子藥物不同的是,PROTAC藥物不需要與致病靶點(diǎn)緊密、長時(shí)間結(jié)合,就能將致病靶點(diǎn)降解,不可成藥和耐藥性的問題自然迎刃而解。

在如此強(qiáng)大理論支撐下,PROTAC技術(shù)自然也吸引力了眾多藥企關(guān)注的目光。輝瑞、拜耳、諾華等海外大廠紛紛加碼;

國內(nèi)藥企同樣不甘落后,恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、海思科、開拓藥業(yè)、亞盛醫(yī)藥、科倫藥業(yè)等超過20家藥企布局PROTAC技術(shù)。

隨著ARV-471高開低走,無疑給市場提了個(gè)醒,一項(xiàng)新技術(shù)的發(fā)展很難一蹴而就,PROTAC技術(shù)也不例外。

與ADC、單抗等技術(shù)比起來,PROTAC技術(shù)并不算成熟,從2001年P(guān)ROTAC概念提出,到2019年進(jìn)入臨床試驗(yàn),不過才20年時(shí)間。這背后,還有許多問題有待藥企們攻克。

當(dāng)然,這并不會改變市場對PROTAC技術(shù)的預(yù)期。

作為一種革命性技術(shù),甚至有可能徹底重塑小分子藥物競爭格局,PROTAC當(dāng)下存在的各種風(fēng)險(xiǎn)、研發(fā)難題,并不能阻攔藥企布局的決心。

回顧近十年生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展,技術(shù)革新的浪潮一波高過一波。有望攻克不可成藥和耐藥性這兩大難題的PROTAC技術(shù),必然會帶來下一波技術(shù)革新浪潮。

而早早站在潮頭做準(zhǔn)備的藥企,終將乘風(fēng)破浪。



       原文標(biāo)題 : 股價(jià)2天跌幅20%,PROTAC先驅(qū)怎么了?

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報(bào)。

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